编辑推荐：来自同济大学、清华大学的研究人员近日发表了题为“Oncogene Ras/Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) signaling targets histone H3 acetylation at lysine K56”的研究论文，证实在肿瘤细胞中癌基因Ras/ PI3K信号靶向了特异的表观遗传学修饰。研究成果发布在权威期刊JBC杂志上。

生物通报道：来自同济大学、清华大学的研究人员近日发表了题为“Oncogene Ras/Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) signaling targets histone H3 acetylation at lysine K56”的研究论文，证实在肿瘤细胞中癌基因Ras/ PI3K信号靶向了特异的表观遗传学修饰。研究成果发布在权威期刊《生物化学杂志》（JBC）杂志上。

       领导这一研究的是同济大学生命科学与技术学院院长孙方霖教授，他2006年回国并入选清华大学"百人计划"，受聘于清华大学医学院担任教授、博导，之后入选长江学者特聘教授，并担任科技部“973”项目首席科学家。

       癌症是由遗传改变或是表观遗传发生变异所导致的一类复杂的疾病，这种可说是世界上影响人类最深远且的息息相关的疾病。在过去的十年中，随着癌症的成因与致病机制的发展，已经转向于着眼分子层级的探讨，而表观遗传则是其中的一个重要研究方向。科学家们开始认识到癌症的发病机理不只是遗传改变，还有很多是表观遗传发生变异，表观遗传学和表观基因组学研究已经成为了后基因组时代，癌症研究的重要热点。

       Ras是70年发现的一组癌基因家族。30多年来的研究证明，Ras癌基因在细胞内信号传递和细胞增殖过程中起着关键和核心作用。众所周知，小GTPase Ras时通过激活至少三种不同的调控子Raf、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）和Ras样(Ral) 鸟嘌呤核苷酸交换因子(RalGEFs)来促进肿瘤形成。但目前对于这些不同的Ras信号通路确切的基础机制，哪些参与了肿瘤进展还不是很清楚。

       在这篇文章中，研究人员证实Ras-PI3K信号，而非Raf或RalGEFs特异性地靶向了H3组蛋白赖氨酸56 (H3K56ac)的乙酰化作用，由此调控了肿瘤细胞的活性。他们证实Ras-PI3K诱导的H3K56ac减少靶向了肿瘤相关基因的转录，由此与肿瘤细胞增殖与迁移相关联。耗尽组蛋白去乙酰化酶Sirt1和Sirt2可以逆转Ras-PI3K诱导的H3K56ac减少、基因转录、肿瘤细胞增殖和肿瘤细胞迁移。此外，研究人员还证实Ras-PI3K-AKT信号通过MDM2依赖的CBP/p300降解调控了H3K56ac。

       新研究为我们提供了表观遗传学信号在癌症形成中作用的新认识，为进一步探索和开发靶向表观遗传调控子的新型抗癌治疗提供了重要的研究数据。

生物通推荐原文摘要：

Oncogene Ras/Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) signaling targets histone H3 acetylation at lysine K56.

It is well established that the small GTPase Ras promotes tumor initiation by activating at least three different mediators: Raf, phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K) and Ras-like (Ral) guanine nucleotide exchange factors (RalGEFs). However, the exact mechanisms that underlie these different Ras signaling pathways, which are involved in tumor progression, remain to be elucidated. In this study, we report that the Ras-PI3K pathway, but not Raf or the RalGEFs, specifically targets the acetylation of H3 at lysine 56 (H3K56ac), thereby regulating tumor cell activity. We demonstrate that the Ras-PI3K-induced reduction in H3K56ac is associated with the proliferation and migration of tumor cells by targeting the transcription of tumor-associated genes. The depletion of the histone deacetyltransferases Sirt1 and Sirt2 rescues the Ras-PI3K-induced decrease in H3K56ac, gene transcription, tumor cell proliferation and tumor cell migration. Furthermore, we demonstrate that the Ras-PI3K-AKT pathway regulates H3K56ac via the MDM2-dependent degradation of CBP/p300. Taken together, the results of this study demonstrate that the Ras-PI3K signaling pathway targets specific epigenetic modifications in tumor cells.

作者简介：

孙方霖    教授，博士生导师。现任同济大学生命科学与技术学院院长、转化医学高等研究院院长和同济大学校长助理。1993-1997就读于英国剑桥大学并获博士学位；1997-2001在美国华盛顿大学(St. Louis)生物系从事博士后研究；2001年 受聘于瑞士FMI（Friedrich Miecher Institute）生物医学研究所担任研究组组长；2006年回国并入选清华大学"百人计划"，受聘于清华大学医学院担任教授、博导；2006年获国家自然科学基金委的"国家杰出青年科学基金"资助；2007年获聘第八届教育部生命科学（表观遗传学）长江学者特聘教授；2009年获聘“百千万人才工程”国家级人选；2010年获教育部推荐享受政府特殊津贴；2011年为科技部“973”项目首席科学家。