姓名：张家民

学位：博士

导师情况：博士生导师

研究领域：基因组稳定性、表观遗传与肿瘤靶向治疗

E-mail: zhangjiamin@tongji.edu.cn

通讯地址：上海市杨浦区四平路1239号，同济大学生命科学与技术学院，邮编200092

教育及工作经历：

2021.04-至今，同济大学生命科学与技术学院/同济大学高等研究院，特聘研究员  

2021.01-至今，同济大学附属同济医院，特聘研究员
2015.10-2020.10，麻省总医院癌症中心/哈佛医学院，博士后
2013.07-2015.10，北京生命科学研究所，科研助理
2008.09-2013.07，北京协和医学院/北京生命科学研究所，生物化学与分子生物学博士
2004.09-2008.07，中国农业大学，农学学士

个人简介：

2008年于中国农业大学获得农学学士学位。2013年于北京协和医学院/北京生命科学研究所获得理学博士学位。2015年-2020年在麻省总医院癌症中心/哈佛医学院进行博士后工作。2020年入选了上海市海外高层次人才引进计划，2021年获得国家自然科学基金优秀青年科学基金项目（海外）资助。2021年先后受聘于同济大学附属同济医院、生命科学与技术学院。长期从事端粒维持和DNA损伤修复的研究，致力于通过深入理解基因组稳定性维持的分子机制，开发肿瘤靶向治疗的新策略。学术成果以（共同）第一作者发表于Molecular Cell, Science Advances, PLOS Biology, Cell Reports等国际一流刊物。

研究方向：

1. 肿瘤发生发展过程中端粒延长替代通路（ALT）激活和调控的机制

2. 开发ALT+肿瘤诊断的分子标志和靶向治疗的新策略

3. DNA损伤修复与染色质及其表观修饰

4. 表观遗传新技术开发

研究内容：

端粒维持和DNA损伤修复对基因组稳定性的维持非常重要，并且相关过程的基因变异与癌症发生发展关系密切。本课题组重点关注正常细胞和肿瘤细胞中端粒维持和DNA损伤修复的分子机制，我们将在分子、生化和细胞生物学等常规手段的基础上，开发新的研究技术，构建多组学和高通量的筛选平台，通过深入阐明基因组稳定性维持的新机理，开发肿瘤靶向治疗的新策略。

（1）端粒延长替代通路（alternative lengthening of telomere, ALT）是一类独特的端粒维持方式，它可以不依赖端粒酶而是通过同源重组的方式来实现端粒DNA的延伸。ALT通路在神经胶质瘤、骨肉瘤等对儿童和青少年健康造成重大危害的肿瘤类型中占比较高，目前依然缺乏特异针对ALT通路的治疗方案。对于ALT机制的研究有助于我们理解肿瘤发生发展的机理，进而开发针对ALT+肿瘤的诊断和靶向治疗方案。我们课题组在ALT方向的研究处于国际研究的前沿，目前我们正在筛选鉴定参与ALT通路的新因子，并从多个角度阐明ALT通路的调控机制。我们也正在从阻断ALT通路和合成致死两方面探索靶向治疗ALT+肿瘤的方法，希望能够为神经胶质瘤、骨肉瘤等癌症的治疗带来新方案。

（2）乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌等多种癌症类型存在包括同源重组修复在内的DNA损伤修复通路的缺陷，这为通过靶向其他DNA损伤修复通路，利用合成致死的方案来开发肿瘤靶向治疗的方案提供了可能。DNA损伤修复与DNA复制转录、固有免疫反应等过程密切相关，我们希望通过在染色质水平上研究DNA损伤修复的新机制，发现肿瘤治疗的新靶点，为相关肿瘤的治疗提供新思路。

（3）新技术的开发和应用在生物医学研究中起到了极大的推动作用。本课题组目前致力于利用第三代测序技术进行表观遗传新方法的开发，以期可以促进单细胞、多组学技术的完善，进而为癌症发生和正常发育过程的机制研究提供新的研究工具。

本课题组常年招聘博士后和研究生，欢迎博士生、硕士生、本科生报考和实习。

代表性文章：

1. Zhang, J.M., Zou, L. (2022). Protocol to Stimulate and Delineate Alternative Lengthening of Telomeres (ALT) in Human U2OS Cells. STAR Protocols.

2. Ouyang, J. ^†, Yadav, T. ^†, Zhang, J.M., Yang, H., Rheinbay, E., Guo, H., Haber, D.A., Lan, L., and Zou, L. (2021). RNA transcripts stimulate homologous recombination by forming DR-loops. Nature 594, 283-288. ^† Co-first authors

说明：该研究提出了RNA转录参与激活同源重组修复的新机制。

3. Zhang, J.M., Genois, M.M., Ouyang, J., Lan, L., and Zou, L. (2021). Alternative lengthening of telomeres is a self-perpetuating process in ALT-associated PML bodies. Molecular cell. 81, 1–16 March 4, 2021

说明：该研究构建了可诱导的APB系统，可用于研究ALT通路的具体机制，提出了ALT通路中存在自我强化信号环路的新模型。

4. Zhang, J.M. ^†, Yadav, T. ^†, Ouyang, J., Lan, L., and Zou, L. (2019). Alternative Lengthening of Telomeres through Two Distinct Break-Induced Replication Pathways. Cell reports 26, 955-968 e953. ^† Co-first authors

说明：该研究首次开发了可以高效地实时跟踪ALT端粒DNA合成的新方法，提出了ALT同源重组的双通路模型。

5. Chen, H., Chen, H., Zhang, J.M., Wang, Y., Simoneau, A., Yang, H., Levine, A.S., Zou, L., Chen, Z., Lan L. (2020) cGAS suppresses genomic instability as a decelerator of replication forks. Science advances.14 Oct 2020: Eabb8941

说明：该研究首次发现cGAS可以不依赖于STING通路在应对DNA复制压力中起重要作用。

6. Shin, S.H. ^†, Lee, J.S. ^†, Zhang, J.M. ^†, Choi, S., Boskovic, Z.V., Zhao, R., Song, M., Wang, R., Tian, J., Lee, M.H., et al. (2020). Synthetic lethality by targeting the RUVBL1/2-TTT complex in mTORC1-hyperactive cancer cells. Science advances 6, eaay9131. ^† Co-first authors

说明：该研究揭示RUVBL1/2有望作为mTORC1水平高的癌症的治疗靶点，为相关的肿瘤靶向治疗提供了新的策略。

7. Zhang, J.M., Zheng, J.X., Ding, Y.H., Zhang, X.R., Suo, F., Ren, J.Y., Dong, M.Q., and Du, L.L. (2020). CRL4^Cdt2 ubiquitin ligase regulates Dna2 and Rad16 (XPF) nucleases by targeting Pxd1 for degradation. PLoS genetics 16, e1008933.

说明：该研究发现了CRL4 E3 ligase 在DNA 损伤修复中的新功能，建立了泛素化系统与核酸酶时空调控之间的联系，这帮助我们了解细胞如何在细胞周期水平上对核酸酶进行精细调控，来保证DNA复制和修复的有序进行。

8. Zhang, J.M., and Zou, L. (2020). Alternative lengthening of telomeres: from molecular mechanisms to therapeutic outlooks. Cell & bioscience 10, 30.

说明：该综述系统介绍了近年来ALT研究领域的进展和展望。

9. Matos, D.A., Zhang, J.M., Ouyang, J., Nguyen, H.D., Genois, M.M. and Zou, L. (2020) ATR protects the genome against R loops through a MUS81-triggered feedback loop. Molecular cell, 77, 514-527 e514.

说明：该研究阐明了ATR在应对R-loop维持DNA复制叉稳定性中的作用。

10. Zhang, J.M., Liu, X.M., Ding, Y.H., Xiong, L.Y., Ren, J.Y., Zhou, Z.X., Wang, H.T., Zhang, M.J., Yu, Y., Dong, M.Q., et al. (2014). Fission yeast Pxd1 promotes proper DNA repair by activating Rad16^XPF and inhibiting Dna2. PLoS biology 12, e1001946.

说明：该研究发现了核酸酶协同调控的新机制，揭示了细胞如何维持DNA修复能力和基因组稳定性之间的平衡，实现细胞生存能力的最大化。