胎盘承担母胎物质交换、激素分泌和免疫调节等重要功能。其主要细胞类型包括可维持增殖的细胞滋养层细胞（CTB）、负责物质交换和内分泌功能的合体滋养层细胞（STB），以及参与母体子宫组织侵入与血管重塑的绒毛外滋养层细胞（EVT）。这些细胞如何形成并维持各自的功能，是理解胎盘发育及妊娠相关疾病的重要问题。近年来，蛋白编码基因在滋养层发育中的作用受到广泛关注，但长链非编码RNA（lncRNA）如何参与不同滋养层细胞的命运调控，仍缺乏系统认识。

近日，同济大学生命科学与技术学院高绍荣院士、陈嘉瑜教授、高睿教授团队合作在Life Medicine期刊以封面论文发表题为“Single-cell analysis reveals essential lncRNAs regulating human trophoblast lineage differentiation”的研究论文。研究通过单核转录组分析与功能实验相结合，解析了人类胎盘发育过程中lncRNA的表达变化模式，并分别鉴定出参与CTB自我更新、STB合体化和EVT分化的关键lncRNA。

研究团队整合了妊娠早期（6-9周）和足月（38-39周）胎盘的单核RNA测序数据，发现lncRNA的表达具有显著的细胞类型和妊娠阶段特异性。部分lncRNA与基因组邻近的蛋白编码基因（PCG）协同表达，提示两者可能共同参与滋养层发育。团队进一步在人滋养层干细胞（hTSC）及其分化模型中检验了其中的关键调控关系。研究团队发现，富集于CTB中的lncRNA ECEL1P2与邻近基因ALPP呈现共表达。敲低ECEL1P2会导致hTSC细胞周期阻滞、DNA损伤和凋亡增加，最终导致hTSC增殖能力下降、自我更新受损，说明ECEL1P2是维持CTB干性的重要调控因子。而在STB形成过程中，SEMA3B-AS1与邻近基因SEMA3B共同上调；敲低SEMA3B-AS1会抑制细胞融合和激素分泌。同时在EVT分化过程中，敲低MYCNUT和MYCNOS会延迟细胞由上皮状态向间质状态转变，并降低EVT标志物及侵袭相关分子的表达。

机制上，上述lncRNA缺失可破坏其对应靶基因启动子处的表观遗传状态，包括H3K9ac、H3K4me3与H3K27me3等组蛋白修饰的异常重塑。表明这些lncRNA可作为局部染色质架构中的关键结构性或调控性组件，在滋养谱系发育中发挥着重要作用。此外，在子痫前期和妊娠期糖尿病相关胎盘样本中，发现约四分之一的关键lncRNA-PCG调控轴出现表达失调，提示非编码RNA调控网络可能参与妊娠相关疾病的发生发展，并具有潜在的疾病生物标志物和干预靶点价值。

综上，该研究从人类胎盘单核转录组出发，结合滋养层干细胞与滋养层类器官等模型，分别揭示了ECEL1P2–ALPP、SEMA3B-AS1–SEMA3B和MYCNUT/MYCNOS–MYCN三条调控轴在滋养层细胞自我更新、STB合体化和EVT分化中的作用，扩展了人类胎盘滋养层发育调控的理解。

同济大学生命科学与技术学院博士研究生张尾翼和乐纯琰，以及博士后易珊如为本论文共同第一作者；陈嘉瑜教授、高绍荣院士、高睿副教授为共同通讯作者。研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金等项目资助。

论文链接：https://doi.org/10.1093/lifemedi/lnag010