姓名：肖峰

学位：博士

导师情况：博士生导师

研究领域：心脏发育与疾病；多能干细胞疾病模型

E-mail: feng_xiao@tongji.edu.cn,  fxiao1000@gmail.com

通讯地址：上海市杨浦区四平路1230号，同济大学生命科学与技术学院，邮编200092

教育及工作经历：

2007-2011，海南大学，生物技术，学士

2011-2017 ，中国科学院上海生命科学研究院，发育生物学，博士

2018-2024，哈佛大学医学院/波士顿儿童医院，心脏发育与疾病，博士后

2024-2026，哈佛大学医学院/波士顿儿童医院，心脏发育与疾病，讲师

2026至今，同济大学生命科学与技术学院，长聘副教授

个人简介：

肖峰，同济大学“百人计划”A岗，长聘副教授，博士生导师。同济大学附属东方医院特聘研究员。2020年获美国心脏协会博士后基金(AHA Postdoctoral Fellowship)，并连续多年受邀担任美国心脏协会博士后基金评委。2025年获美国心脏协会职业发展基金(Career Development Award)和美国Additional Ventures职业发展基金(Career Development Award)。受邀在Weinstein心脏发育与再生会议(2023, 2025)、AHA BCVS (2025)等国际会议上作报告。担任Human Genetics and Genomics Advances，BMC Molecular and Cell Biology，Molecular Genetics and Genomic Medicine等杂志审稿人。2024年入选上海市“高层次人才引进计划”，2025年获得国家高层次青年人才项目资助。以第一作者（含共同）在Nature Genetics (2024), Stem Cell Reports (2017, 2018) 等杂志上发表论文。

获奖情况：

2016 美国国际干细胞协会(ISSCR)Travel Award

2020 美国心脏协会博士后基金(Postdoctoral Fellowship)

2025 美国心脏协会职业发展基金(Career Development Award)

2025 美国Additional Ventures职业发展基金(Career Development Award)

研究方向：

1. 解析心脏发育与疾病的遗传基础

2. 开发治疗心脏病的基因疗法

研究内容：

1. 高通量筛选和解析导致先天性心脏病的点突变

先天性心脏病(Congenital heart disease, CHD)，简称“先心病”，是指在胚胎发育时期心脏及大血管的发育异常而导致婴儿出生时的心脏结构缺陷，是最常见的出生缺陷，影响～1%的新生儿。然而，～50%的患者病因不明。为揭示先心病的遗传基础，儿科心脏基因组学联盟(Pediatric Cardiac Genomics Consortium, PCGC)招募大量先心病患者和家属进行全外显子组(WES)和全基因组测序(WGS)，鉴定出数以万计的新发点突变(De novo variants, DNVs)，包括编码区点突变和非编码点突变(Non-coding de novo variants, ncDNVs)。但是，绝大多数都属于临床意义不明的点突变(Variants of unknown significance, VUS)。如何从这些点突变中筛选出致病性点突变是一重大科学难题。回答这一难题，将有助于提高先心病的诊断、干预和治疗。

图1. 正常心脏（Normal heart）与单心室心脏（Single ventricle）

（图片来源于https://medmovie.com/library_id/3095/topic/cvml_0053a/）

1.1 高通量解析先天性心脏病相关的非编码区点突变

人类～99%的基因组属于非编码区，但基因编码区的新发点突变(de novo variants, DNVs)只能解释～10%的先心病。我们推测一些非编码点突变可能通过改变增强子活性，影响其靶基因的表达，导致心脏发育异常和先心病。然而，非编码点突变数量巨多、多为罕见突变、且保守性极低，很难利用动物模型来研究，缺乏高通量筛选模型。为了克服这些瓶颈，我们利用人iPS细胞来源的心肌细胞(Human iPS cell-derived cardiomyocytes, hiPSC-CMs)、高通量报告基因系统（Lentiviral massively parallel reporter assay, lentiMPRA）、CRISPR基因编辑、单细胞组学等技术全面解析人类心肌细胞的增强子活性以及先天性心脏病中的非编码点突变，为非编码点突变如何导致先心病，提供了实验证据和新视角(图1)。

图2. 高通量解析先心病相关的非编码点突变 (Nature Genetics, 2024)

我们将利用这些平台解析其他复杂先心病（单心室心脏病等）和遗传性心肌病相关的非编码点突变，鉴定致病性点突变和参与心脏发育的新基因，为心脏病的诊断、预防和治疗提供理论支持。

 图3. 在不同心脏细胞类型中高通量筛选先心病相关的非编码点突变

1.2 高通量解析先天性心脏病相关的编码区点突变

大量编码区点突变属于临床意义不明的点突变(Variants of unknown significance, VUS)，阻碍了临床上先心病患者的诊断、干预以及治疗。为了提高解析先心病点突变的准确性和通量，我们利用遗传标记的多能干细胞，结合CRISPR基因编辑和单细胞组学，开发了遗传标记介导的多重单细胞组学平台(Genetically barcoded multiplex scRNA-seq)。此平台可以在单细胞转录组水平，同时评价几十个基因敲除或者点突变对细胞分化的影响。 

图4. 遗传标记介导的多重单细胞组学解析先心病相关的点突变

2. CRISPR筛选和鉴定影响心肌细胞分化的调控因子

为更好的理解心脏发育与疾病，我们借助多能干细胞来源的心肌细胞和心脏类器官模型，利用报告基因和CRISPR筛选，鉴定影响心肌细胞分化的基因，包括转录因子、RNA结合蛋白等。针对鉴定到的候选基因，我们将利用CRISPR/Cas9基因编辑技术建立基因敲除细胞系和诱导性快速蛋白降解细胞系(dTAG系统，AID系统)，结合心肌细胞分化和心脏类器官模型，深入研究候选基因如何调控心肌细胞分化，揭示心脏发育与疾病的分子机制。

2.1 转录抑制因子调控心肌细胞分化的机制

2.2 RNA结合蛋白(RBP)调控心肌细胞分化的机制

3. 开发治疗遗传性心肌病的通用型基因疗法

3.1 鉴定常见心肌病致病基因的转录调控元件

利用报告基因细胞系和CRISPR筛选，鉴定常见致病基因的转录调控元件(Cis-regulatory elements, CREs), 包括增强子(Enhancers)和启动子(Promoters)。

3.2 筛选影响转录调控元件活性的点突变

利用高通量平行报告基因实验(Massively parallel reporter assay, MPRA)、单碱基编辑(Base editing)和先导编辑(Prime editing )，筛选影响致病基因增强子和启动子活性的点突变。

3.3通过编辑和改写非编码调控元件的活性来恢复突变基因的表达水平

利用单碱基编辑(Base editing)和先导编辑(Prime editing)，改写基因非编码调控元件的活性，恢复突变基因的表达水平。

3.4新型转录调控元件介导的组织特异性 AAV基因疗法

利用MPRA筛选人工合成的转录调控元件的活性和组织特异性，开发组织特异性或细胞特异性的AAV基因疗法。

本课题组将于2026年9月开始招硕士生和博士生，欢迎2026年秋季入学的研究生加入。课题组常年招聘博士后和科研助理，欢迎博士生、硕士生和本科生报考和实习。

发表论文：

^{1. Xiao, F.#, Zhang, X.#, Morton, S. U.#, Kim, S. W., Fan, Y., Gorham, J. M., Zhang, H., Berkson, P. J., Mazumdar, N., Cao, Y., Chen, J., Hagen, J., Liu, X., Zhou, P., Richter, F., Shen, Y., Ward, T., Gelb, B., Seidman, J. G., Seidman, C. E. & Pu, W. T. (2024) Functional dissection of human cardiac enhancers and non-coding de novo variants in congenital heart disease. Nature Genetics https://rdcu.be/dy7i9 (# co-first author)} 

^{2. Xiao, F., Thu, T., He, L., Zhang, X., Trembley, M., Wei, F.-X., Chen, J., Sweat, M., Seidman, J., Seidman, C., Morton, S., & Pu, W. (2025). Abstract NBT201: Genetically barcoded multiplex single cell analysis of variants in congenital heart disease. Circulation Research, 137(Suppl_1).  https://doi.org/10.1161/res.137.suppl_1.nbt201} 

^{3. Xiao, F., Liao, B., Hu, J., Li, S., Zhao, H., Sun, M., Gu, J., & Jin, Y. (2017). JMJD1C Ensures Mouse Embryonic Stem Cell Self-Renewal and Somatic Cell Reprogramming through Controlling MicroRNA Expression. Stem Cell Reports, 9(3), 927–942. https://doi.org/10.1016/j.stemcr.2017.07.013} 

^{4. Li, S.#, Xiao, F.#, Zhang, J., Sun, X., Wang, H., Zeng, Y., Hu, J., Tang, F., Gu, J., Zhao, Y., Jin, Y., & Liao, B. (2018). Disruption of OCT4 Ubiquitination Increases OCT4 Protein Stability and ASH2L-B-Mediated H3K4 Methylation Promoting Pluripotency Acquisition. Stem Cell Reports, 11(4), 973–987. https://doi.org/10.1016/j.stemcr.2018.09.001 (# co-first author)} 

^{5. Kim, S. W., Parfenov, M., Rodriguez-Murillo, L., Conner, D. A., Sharma, A., Peter, I., Xiao, F., Layton, O., Tai, A., Ward, T., Wasson, L. K., Gorham, J. M., Mazaika, E., Lagomarsino, V. N., Young-Pearse, T. L., Goldmuntz, E., Wakimoto, H., Agopian, A. J., McKean, D. M., … PCGC Investigators. (2026). ROBO2 variants associated with atrial septal defect define a novel regulatory element. Circulation. Genomic and Precision Medicine, 19(2), e004918. https://doi.org/10.1161/res.137.suppl_1.nbt201} 

^{6. Kim, Y., Kim, S. W., Saul, D., Neyazi, M., Schmid, M., Wakimoto, H., Slaven, N., Lee, J. H., Layton, O. G., Wasson, L. K., Letendre, J. H., Xiao, F., Ewoldt, J. K., Gkatzis, K., Sommer, P., Gobert, B., Wiest-Daesslé, N., McAfee, Q., Singhal, N., … Seidman, C. E. (2024). Regulation of sarcomere formation and function in the healthy heart requires a titin intronic enhancer. The Journal of Clinical Investigation. https://doi.org/10.1172/JCI183353}

^{7. Wang, Y., Zhang, M., Wang, R., Lin, J., Ma, Q., Guo, H., Huang, H., Liang, Z., Cao, Y., Zhang, X., Lu, Y. W., Liu, J., Xiao, F., Yan, H., Dimitrova, N., Huang, Z.-P., Mably, J. D., Pu, W. T., & Wang, D.-Z. (2024). Therapeutic Inhibition of LincRNA-p21 Protects Against Cardiac Hypertrophy. Circulation Research. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.123.323356} 

^{8. Chen, J., Zhang, X., Morris DeLaughter, D., Trembley, M. A., Saifee, S., Xiao, F., Chen, J., Zhou, P., Seidman, C. E., Seidman, J. G., & Pu, W. T. (2024). Molecular and Spatial Signatures of Mouse Embryonic Endothelial Cells at Single-Cell Resolution. Circulation Research. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.123.323956} 

^{9. Cao, Y., Zhang, X., Akerberg, B. N., Yuan, H., Sakamoto, T., Xiao, F., VanDusen, N. J., Zhou, P., Sweat, M. E., Wang, Y., Prondzynski, M., Chen, J., Zhang, Y., Wang, P., Kelly, D. P., & Pu, W. T. (2023). In Vivo Dissection of Chamber-Selective Enhancers Reveals Estrogen-Related Receptor as a Regulator of Ventricular Cardiomyocyte Identity. Circulation, 147(11), 881–896. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.122.061955}

^{10. Zhou, P., Zhang, Y., Sethi, I., Ye, L., Trembley, M. A., Cao, Y., Akerberg, B. N., Xiao, F., Zhang, X., Li, K., Jardin, B. D., Mazumdar, N., Ma, Q., He, A., Zhou, B., & Pu, W. T. (2022). GATA4 Regulates Developing Endocardium Through Interaction With ETS1. Circulation Research, 131(11), e152–e168. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.120.318102} 

^{11. Hu, J., Li, S., Sun, X., Fang, Z., Wang, L., Xiao, F., Shao, M., Ge, L., Tang, F., Gu, J., Yu, H., Guo, Y., Guo, X., Liao, B., & Jin, Y. (2019). Stk40 deletion elevates c-JUN protein level and impairs mesoderm differentiation. The Journal of Biological Chemistry. https://doi.org/10.1074/jbc.RA119.007840} 

^{12. Sun, M., Liao, B., Tao, Y., Chen, H., Xiao, F., Gu, J., Gao, S., & Jin, Y. (2016). Calcineurin-NFAT signaling controls somatic cell reprogramming in a stage-dependent manner. Journal of Cellular Physiology, 231(5), 1151–1162. https://doi.org/10.1002/jcp.25212}

13. Liao, B., Zhong, X., Xu, H., Xiao, F., Fang, Z., Gu, J., Chen, Y., Zhao, Y., & Jin, Y. (2013). Itch, an E3 ligase of Oct4, is required for embryonic stem cell self-renewal and pluripotency induction. Journal of Cellular Physiology, 228(7), 1443–1451. https://doi.org/10.1002/jcp.24297 

专利：

Oct4泛素化修饰突变体在提高诱导体细胞重编程效率中的应用（专利号：CN110724706B；发明人：金颖、廖兵、李爽、肖峰）