胎儿生长受限（Fetal growth restriction, FGR）是全球范围内常见的妊娠期并发症，可影响多达10%的孕妇。在我国，FGR的发病率约8.77%，每年影响约100万新生儿。其特征为胎儿因宫内不良环境暴露未能达到其遗传潜能，临床诊断标准为超声估测体重或腹围低于同胎龄第10百分位。FGR与子代出生后多种代谢系统及神经系统疾病密切相关，是包括认知障碍在内的不良神经发育结果的重要危险因素。大量流行病学数据显示，FGR子代在儿童期和青少年期表现为学习记忆能力下降、智力水平降低及学业困难等。考虑到FGR多在中晚孕期确诊且产前干预手段有限，阐明其神经发育异常的病理机制并建立产后治疗策略，对于改善FGR子代认知障碍具有重要的科学价值与临床意义。

2026年6月11日，同济大学生命科学与技术学院康九红教授团队在Experimental & Molecular Medicine期刊在线发表题为“Targeting the SIRT6-TDO2/KYNA-mTOR axis rescues synaptic and cognitive deficits in fetal growth restriction offspring”的研究论文，首次揭示了海马兴奋性神经元SIRT6-TDO2/KYNA-mTOR信号轴在FGR子代认知障碍中的关键调控作用。

研究团队通过构建胎儿生长受限（FGR）小鼠模型，发现其海马兴奋性神经元中组蛋白去乙酰化酶SIRT6的表达显著降低。为验证SIRT6缺失与认知障碍之间的因果关系，研究人员在CaMKIIα⁺兴奋性神经元中条件性敲除Sirt6基因（Sirt6 cKO），发现该小鼠能够复现FGR模型中的突触可塑性下降及认知障碍。进一步的机制研究表明，SIRT6通过其组蛋白去乙酰化酶活性, 而非ADP-核糖基转移酶功能, 调控突触可塑性与学习记忆。SIRT6缺失导致Tdo2基因启动子区H3K9乙酰化水平升高，从而激活犬尿氨酸代谢通路，使海马中犬尿酸（KYNA）异常积聚。KYNA通过拮抗神经元NMDA受体活性、抑制钙离子内流，进而抑制AKT/mTOR通路激活，干扰突触蛋白的合成，最终损害突触可塑性，导致小鼠认知障碍。研究团队采用特异性TDO2抑制剂680C91进行药理学抑制、在海马兴奋性神经元中敲降TDO2，或使用激动剂MHY1485激活mTOR信号通路，这些干预均能显著逆转Sirt6 cKO小鼠的海马突触可塑性及认知损伤。更为重要的是，在FGR小鼠海马兴奋性神经元中通过AAV病毒过表达SIRT6，可有效恢复KYNA水平、激活mTOR信号通路，增强海马突触可塑性并改善认知障碍。综上所述，本研究确立海马兴奋性神经元SIRT6-TDO2/KYNA-mTOR轴为FGR子代认知障碍的重要治疗靶点，并提供具有临床转化潜力的多层次干预策略。

同济大学生命科学与技术学院博士生常书娟和陈文副教授为该论文的共同第一作者，同济大学生命科学与技术学院康九红教授和陈文副教授为该论文的共同通讯作者。康九红课题组博士生朱蔚，博士生刘纳纳，硕士生王宇航和博士后李建国亦对该工作做出贡献。该研究获得了国家自然科学基金、国家重点研发计划等项目资助。