近日，同济大学生命科学与技术学院薛雷教授团队与邓寒松教授团队联合在Cell Death Disease杂志在线发表题为“Conserved role of Atx2 in JNK pathway activation”的研究论文。该研究首次系统揭示 RNA 结合蛋白 Ataxin-2（Atx2）在 JNK 信号通路激活过程中的关键调控作用，发现Atx2 是维持应激反应、组织稳态及发育过程所必需的重要分子。该成果不仅深化了人们对 JNK 信号调控网络的认识，也为阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症（ALS）及脊髓小脑性共济失调等神经退行性疾病的研究提供了新的理论依据和潜在干预靶点。

JNK（c-Jun N-terminal kinase）信号通路是真核生物中高度保守的应激响应通路，在细胞凋亡、组织修复、肿瘤发生以及神经退行性疾病进展过程中发挥重要作用。然而，其上游调控机制仍未完全阐明。Ataxin-2（Atx2）是一类广泛保守的RNA 结合蛋白，人类ATXN2基因突变与多种神经退行性疾病密切相关，但其是否参与应激信号转导以及具体分子机制长期缺乏系统研究。

研究团队利用果蝇遗传学模型开展研究，发现Atx2是JNK信号通路激活所必需的重要调控因子。Atx2缺失显著抑制 JNK 依赖性的细胞凋亡、肿瘤生长与组织侵袭，并影响胸部闭合等正常发育过程；相反，Atx2过表达则能够增强JNK信号活性。机制研究表明，Atx2可结合hipk mRNA的3′非翻译区（3′UTR），通过稳定hipk mRNA来增强Hipk的表达，而Hipk是JNK通路上游核心激酶。值得注意的是，这一机制在进化中高度保守：人源ATXN2L在果蝇和HeLa细胞中均能够强效激活Hipk-JNK信号通路并诱导细胞死亡，提示Atx2-Hipk-JNK调控轴可能是机体应对应激和维持组织稳态的重要分子机制。值得关注的是，Atx2已被认为是ALS、额颞叶痴呆以及脊髓小脑性共济失调等神经退行性疾病的重要风险基因。本研究首次从细胞信号转导角度阐明Atx2的功能，建立了Atx2与JNK信号通路之间的直接联系，为理解Atx2相关疾病的发病机制提供了新的视角。研究结果提示，Atx2异常可能通过扰乱JNK介导的应激响应和细胞命运调控，参与神经元损伤及疾病进展过程。该研究进一步拓展了RNA结合蛋白参与细胞信号网络调控的研究领域，为揭示组织稳态维持、应激响应及神经退行性疾病发生发展的分子基础提供了新的理论依据。未来，围绕Atx2-JNK信号轴开展深入研究，有望推动相关疾病诊断标志物及靶向治疗策略的开发，为神经退行性疾病防治提供新的思路。

同济大学生命科学与技术学院博士研究生李欣瑶和朱枭杰为论文共同第一作者，薛雷教授和邓寒松教授为共同通讯作者。相关研究工作获得国家自然科学基金、上海市科委及中央高校基本科研业务费等项目资助。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41419-026-08797-9。