2022年1月24日，同济大学生命科学与技术学院康九红教授课题组在《Stem Cell Research & Therapy》杂志在线发表题为“Sin3a drives mesenchymal-to-epithelial transition through cooperating with Tet1 in somatic cell reprogramming”的研究论文，该研究揭示了经典辅抑制因子Sin3a联合DNA羟甲基化酶Tet1在体细胞重编程早期发挥主动调节DNA甲基化修饰改变，并促进间叶-上皮高效转变的新作用和新机制。

体细胞重编程是将高度分化的成纤维细胞逐步诱导转变形成类胚胎干细胞样的多能性细胞（iPS）的过程，通过完全重编程所获得的iPS细胞理论上可分化为任何一种细胞，可作为细胞治疗和再生医学的理想细胞来源。间叶-上皮转变（Mesenchymal-to-Epithelial Transition, MET）是体细胞重编程早期细胞类型转变的关键限速步骤，该过程能否顺利进行将显著影响iPS细胞的形成效率和质量。Sin3a作为一个支架蛋白，能够提供独特的接触平台与特定蛋白如HDACs等结合形成转录抑制复合物，参与调控多种生物学事件。然而，Sin3a在基因转录激活调控过程中的重要作用仍不清晰，并且Sin3a如何与特定蛋白结合调控MET转变和体细胞重编程早期DNA甲基化事件的作用和机制尚不明确。

本研究发现Sin3a在成纤维细胞重编程为iPS细胞的过程中表达水平显著上调，并且对于重编程过程的顺利完成是必不可少的。进一步研究发现Sin3a主要在体细胞重编程的早期发挥作用，且抑制Sin3a会显著阻碍成纤维细胞获得上皮样细胞形态和MET发生。深入机制研究发现，在MET过程中SIN3A能够与DNA羟甲基化酶TET1相互结合，并调节上皮样标志基因启动子区的DNA甲基化修饰改变，从而促进上皮样标志基因的表达并推动MET顺利进行。更重要的是，本研究还发现SIN3A蛋白的PAH1结构域主要负责与TET1的结合，且引入点突变破坏它们的结合，将导致MET转变受阻及体细胞重编程效率的显著下降。此外，研究还发现SIN3A同样是驱动人源成纤维细胞MET转变和人源iPS细胞形成的关键调控因子。由此，本研究阐明了Sin3a在体细胞重编程早期的重要驱动作用，并揭示了其协同Tet1实现体细胞重编程早期DNA甲基化重塑和MET顺利启动的表观遗传调控机制，加深了我们对体细胞重编程早期表观遗传调控模式的理解。

同济大学康九红教授、杜昌升教授和郭旭东研究员为本文的共同通讯作者，博士研究生冯嘉宝为该文的第一作者，参与此项工作的还有朱付贵博士、叶丹博士、张清泉博士。本研究得到国家科技部、国家自然科学基金委、上海市科委、中央高校基金等项目的资助。

图片来源：Feng et al., Stem Cell Research & Therapy, 2022, 13(29).