科研进展

毛志勇/高绍荣/张健教授团队合作研究揭示 新型SIRT6激活剂可改善年老小鼠来源iPSC质量

发布时间:2020-07-25  

        中国已步入老龄化社会,老龄化伴随的人口健康问题对医疗卫生领域造成了巨大挑战。伴随着衰老的进程,多种衰老相关疾病的发病率明显上升,而寻求有效的治疗方法迫在眉睫。由于多种衰老相关疾病的发生都与细胞功能丧失密切相关,细胞疗法成为了一种治疗衰老相关疾病的新选择。与其他类型的细胞疗法相比,基于诱导多能干细胞(iPSC)的细胞疗法极大地减少了包括移植排异反应与伦理相关问题在内的多项潜在因素的影响。因此,基于iPSC的细胞疗法在未来疾病治疗方面具有广阔的应用前景。然而,多项研究显示:年老个体来源的iPSC基因组稳定性与多能性明显下降,基于年老患者自身iPSC治疗衰老相关疾病面临巨大困境。

SIRT6是重要的衰老调控蛋白,SIRT6敲除小鼠表现出明显的早衰表型,过表达SIRT6亦可延长小鼠寿命。值得注意的是,多项研究还提示SIRT6参与了多条DNA损伤修复通路的调控。毛志勇课题组前期围绕SIRT6开展了大量研究(Science, 2011; PNAS, 2012; Cell Reports, 2017(与康九红教授课题组合作成果); Cell Cycle, 2015),发现SIRT6可通过靶向PARP1DNA-PKcs等蛋白参与同源重组修复(HR)、非同源末端连接(NHEJ)与碱基切除修复(BER)。此外,课题组利用不同年龄人皮肤成纤维细胞的研究发现:SIRT6表达量随年龄明显下调,导致BER修复能力显著下降,而过表达SIRT6可拯救BER效率的下降。此外,在细胞衰老过程中,SIRT6表达量亦发生明显下调,继而引发HR修复能力下降,而在衰老细胞中过表达SIRT6可通过促进HR修复改善基因组稳定性。基于上述证据,团队成员提出科学假设:靶向激活SIRT6是否可改善年老个体来源iPSC(下文简称年老iPSC)的基因组稳定性与质量?

近日,同济大学生命科学与技术学院毛志勇教授课题组、高绍荣教授课题组及上海交通大学医学院张健教授课题组合作在《Aging Cell》期刊在线发表了题为“The SIRT6 activator MDL-800 improves genomic stability and pluripotency of old murine-derived iPS cells”的论文。团队成员利用张健教授团队新近报道的新型SIRT6别构激活剂MDL-800对年老iPSC进行处理,发现其可激活小鼠SIRT6去乙酰化酶酶活,并显著提高细胞的基因组稳定性。进一步研究显示:MDL-800可显著促进年老iPSCNHEJBER的修复效率,而对HR无显著影响。这一研究显示利用小分子药物靶向激活SIRT6可通过提高DNA修复能力以改善年老iPSC的基因组稳定性。这一现象还再次印证了团队前期研究中的发现,提示SIRT6对不同DNA损伤修复通路的调控具有细胞类型的特异性。为进一步探索靶向激活SIRT6对年老iPSC多能性的影响,团队成员通过畸胎瘤实验检测了MDL-800对年老iPSC分化潜能的影响。结果显示:与早前报道的Sirt6敲除小鼠胚胎干细胞类似,年老iPSC细胞产生的畸胎瘤更倾向于分化形成神经外胚层,而这一现象在经过MDL-800处理后得到改善。此外,嵌合体实验也进一步证明了经MDL-800处理后的年老iPSC具有更好的分化潜能。

本项研究显示利用小分子激活SIRT6可显著改善年老iPSC基因组稳定性与分化潜能,为将来临床上开展基于年老患者自身iPSC治疗衰老相关疾病奠定了理论基础。

同济大学生命科学与技术学院博士研究生陈御、陈嘉瑜副教授、博士研究生孙小翔为本文的共同第一作者;同济大学生命科学与技术学院毛志勇教授、高绍荣教授与上海交通大学医学院张健教授为本文的共同通讯作者。毛志勇课题组的硕士研究生于佳钰、钱祯、蒋颖副教授,高绍荣教授课题组的吴丽博士参与了该项研究。该工作同时得到了中国药科大学徐晓军教授以及同济大学附属第一妇婴保健院万小平教授的支持。该研究得到科技部,基金委和上海市科委及上海市教委等经费的资助。

 

原文链接: http://dx.doi.org/10.1111/acel.13185



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