一种栖息于东非地下的啮齿类动物裸鼹鼠何以能长寿不衰？原来，它们能通过cGAS蛋白的适应性演化，将人类细胞中的DNA修复抑制因子转化为修复增强因子，这为抗衰老干预提供新靶点。

北京时间今天（10月10日）凌晨，同济大学生命科学与技术学院、附属妇产科医院毛志勇教授团队的这一科学发现在线发表于国际顶级学术期刊《科学》（Science），论文题目是“A cGAS-mediated mechanism in naked mole-rats potentiates DNA repair and delays aging”（中文翻译：裸鼹鼠中一种由cGAS介导的增强DNA修复及衰老延缓机制或裸鼹鼠cGAS促进DNA修复并延缓衰老）。

中国已步入老龄化社会，揭示长寿的奥秘是实现健康老龄化目标的关键。既往研究表明，DNA修复能力是决定物种寿命的关键因素之一。然而，能否通过靶向DNA修复来促进个体长寿目前仍缺乏直接证据。近年，学界开始尝试从非经典的长寿模式生物中探寻衰老与长寿的调控机制。裸鼹鼠寿命可接近40年，且对多种疾病展现出高度抵抗力，因此成为长寿研究的理想模型。尽管已有研究证实裸鼹鼠具有强大的基因组稳定性维持能力，但其背后的特异性分子调控机制尚不清晰。探索裸鼹鼠独特的DNA修复机制及其与长寿的关联，有望为实现“老而不衰”的目标提供新线索。

早在2018年，毛志勇教授团队与同济大学医学院、附属上海市肺科医院戈宝学教授团队合作发现人类cGAS蛋白在DNA损伤后会入核并抑制同源重组修复，导致基因组不稳定。基于此合作研究，本研究团队发现裸鼹鼠cGAS的功能发生颠覆性逆转——它可显著提升同源重组修复效率。

为了探究这一现象背后的分子原因，团队利用前期开发的DNA修复报告系统对关键区段及功能位点进行筛选，最终锁定了裸鼹鼠cGAS的C端结构域中4个进化特异的氨基酸介导了这种功能的逆转。突变裸鼹鼠cGAS的上述位点导致其功能丢失；而将这4个位点引入人类cGAS，可消除其对同源重组修复的抑制。

cGAS序列的改变是否有助于裸鼹鼠的长寿？团队成员发现：表达裸鼹鼠cGAS蛋白不仅显著降低细胞衰老，还可以延缓果蝇肠道、运动及生殖能力随年老而来的衰退。最振奋人心的是，裸鼹鼠cGAS可明显延长果蝇的寿命。有趣的是，4个氨基酸位点在这些正面功能中发挥了重要作用。而将4个位点突变引入人类cGAS，可逆转其对细胞及个体衰老的促进作用。团队成员还开展了初步的小鼠水平研究，发现裸鼹鼠cGAS的过表达有助于抵抗小鼠多器官衰老，降低系统炎症并延长其健康寿命。

总之，该项比较生物学研究首次揭示长寿物种通过DNA修复抑制因子cGAS的蛋白序列变化以增强基因组稳定性并促进个体长寿，提示未来或可通过小分子药物或基因编辑等方法模拟裸鼹鼠特有变异，为人类对抗衰老及健康长寿开辟新路径。

同济大学生命科学与技术学院毛志勇教授/蒋颖副教授为该工作的通讯作者，陈御助理教授和陈芷茜博士研究生为该工作的并列第一作者。该研究还得到同济大学孙方霖教授、刘海鹏教授、袁健教授，中科院武汉病毒研究所罗敏华研究员，中南大学谭嵘副教授及复旦大学谭理副研究员的支持。该研究获得了国家杰出青年科学基金、科技部国家重点研发计划及教育部细胞干性与命运编辑前沿科学中心的资助。