智力障碍(Intellectual Disabilities，ID)是一种常见的神经发育障碍，通常发病早、症状严重，是导致儿童残疾的主要因素之一。深入探究其病因与发病机制，对完善其防治体系具有关键意义。目前，对该疾病的诊疗研究通常以遗传学筛查为起点，以致病基因鉴定和机制解析为基础，并以特异性治疗为最终目标。因此，系统鉴定智力障碍相关的新致病基因具有重要意义。

2025年4月18日，湖南省妇幼保健院毛翛研究员、同济大学边杉教授与湖南省儿童医院王华主任医师，于Journal of Genetics and Genomics杂志在线发表题为“Biallelic MED16 variants disrupt neural development and lead to an intellectual disability syndrome”的研究论文。该研究发现MED16双等位基因变异导致智力障碍综合征，为MED16相关智力障碍的临床诊断和遗传咨询提供理论依据。

本研究通过外显子组测序，在一个非近亲婚配家系中的两名患者中，鉴定出MED16基因（NM_005481.3）的双等位基因变异，该变异分别遗传自双亲。先证者临床表现为全面发育迟缓、智力障碍及多种畸形特征。为评估变异致病性，研究团队在果蝇模型和患者来源的诱导多能干细胞（iPSCs）中进行了功能验证。果蝇中同源基因med16（通过Kozak-GAL4标记显示）在发育中的中枢神经系统神经元及部分胶质细胞中表达。med16完全缺失导致果蝇羽化率和存活率显著降低，并引起突触传递功能障碍。野生型med16回补能有效挽救上述表型，而患者来源的两种变异体挽救能力显著减弱，提示其为功能缺失型（loss-of-function, LoF）变异。

在患者iPSCs分化的神经元中，观察到神经突生长明显受损，该表型可通过外源表达野生型MED16得以挽救，进一步支持患者变异具有LoF效应。鉴于MED16在转录调控中的关键作用，研究人员对患者细胞进行了初步转录组分析，发现MED16双等位基因LoF变异导致与神经元成熟及功能相关基因的转录显著紊乱。结果表明，其致病机制可能涉及干扰神经突成熟、轴突导向等关键过程，从而破坏神经元亚型形成、神经环路功能及神经递质传递，最终导致智力障碍等临床表现。

MED16双等位基因LoF变异导致智力障碍

综上所述，该研究发现MED16可能为智力障碍综合征的新致病基因，提示MED16对神经发育和功能维持具有重要作用，为MED16相关智力障碍的分子诊断、遗传咨询和生育指导提供理论依据。 

湖南省儿童医院副研究员黄琰和同济大学博士研究生向政龙为该论文共同第一作者。湖南省妇幼保健院毛翛研究员和同济大学边杉教授为共同通讯作者。本工作得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、上海市自然科学基金、湖南省自然科学基金、湖南省遗传性出生缺陷与罕见病临床医学研究项目的大力支持。