1956年，Denham Harman提出了自由基衰老理论，该理论认为衰老过程从根本上是由有氧呼吸过程中产生的自由基导致的氧化应激积累所驱动。众多研究表明，在不同物种中，随着年龄的增长，自由基水平升高，导致DNA损伤和基因组不稳定，进而引发细胞衰老。

然而，自由基清除剂与衰老之间的关系是复杂的。例如，缺乏Nrf2的小鼠在衰老表型和中位寿命方面几乎没有影响。同样，缺乏Sod1的小鼠，其寿命仅减少了约30%。而在缺乏过氧化氢酶的小鼠中，观察到早衰表型。这些体内研究引发了关于自由基在衰老中作用的争论，自由基积累与衰老之间的关系可能不像自由基衰老理论最初所提出的那样简单直接。尚未观察到自由基积累显著加速衰老的另一原因可能是：当 DNA 等大分子受到氧化损伤后，细胞可通过碱基切除修复（BER）等“第二道防线”维持功能与组织稳态并防止衰老表型出现。利用同时敲除参与自由基清除的关键基因（如Sod1）及BER修复调节基因的动物，获得加速衰老的体内数据，将有助于证实自由基衰老理论，为开发新的衰老干预策略奠定基础。

近日，同济大学生命科学与技术学院/附属妇产科医院毛志勇团队在Redox Biology发表题为Sirt2 ablation exacerbates Sod1 knockout-induced progeroid phenotype in mice。该研究为自由基衰老理论引入了一种全新的视角，通过阐明Sirt2和Sod1在调节衰老过程中的协同作用，从而深化对衰老机制的理解。结合该团队关于SIRT2调节DNA修复的机制研究（Nucleic Acids Research，2024），从分子到生理水平，突显了SIRT2作为增强DNA修复和延缓衰老的潜在靶点的重要性。

 在该项工作中，研究团队构建了Sirt2和Sod1双基因敲除的小鼠，对寿命和衰老相关表型进行了分析。DKO小鼠的中位寿命明显短于Sirt2^-/-或Sod1^-/-小鼠，且有明显的脊柱后凸、体重降低、皮下脂肪减少等早衰表型。这些结果表明，Sirt2的缺失会加剧早衰特征，并进一步缩短Sod1缺陷小鼠的寿命，表明对生物体健康具有协同的负面影响。

为了确定转录组特征是否反映了衰老相关的变化，研究团队对雌性野生型WT、Sirt2^-/-、Sod1^-/-和DKO小鼠的肝脏、皮肤和脾脏进行转录组分析。在DKO小鼠的皮肤和肝脏中观察到与啮齿类最大寿命正相关基因的显著下调。相反的，与啮齿类最大寿命负相关基因的在DKO小鼠的皮肤和脾脏中显著上调。此外，还在DKO小鼠的所有组织中观察到衰老相关的基因长度依赖的转录下降。这些结果表明，相比Sirt2^-/-或Sod1^-/-小鼠，DKO小鼠出现衰老相关的转录组变化。

研究团队进一步验证DKO小鼠中衰老细胞的积累情况。通过SA-β-半乳糖苷酶染色实验和p21蛋白表达水平的检测，证明DKO小鼠组织中衰老细胞积累的更多。同时还观察到DKO小鼠脾脏增大，细胞因子表达提高。转录组分析亦发现DKO小鼠的炎症相关通路显著激活。

为了检验Sirt2是否能够缓解由Sod1缺失所导致的基因组不稳定性升高以及衰老细胞的积累。研究团队在Sod1缺失的细胞中过表达Sirt2，结果显示过表达Sirt2显著缓解了Sod1 缺失所导致的基因组不稳定性、p21表达升高以及SA-β-半乳糖苷酶的活性提高。

综上，我们发现同时缺乏Sirt2和Sod1的小鼠寿命缩短，并表现出严重的早衰特征。与对照组相比，这些小鼠在各组织器官中细胞衰老水平更高并表现出衰老的转录特征，还表现出炎症和免疫细胞激活的迹象，这可能导致细胞因子风暴及其导致的过早死亡。Sirt2的过表达减轻了由于小鼠细胞中缺乏Sod1引起的基因组不稳定性和衰老表型。这表明抗氧化防御和DNA修复的丧失加速了衰老过程，进一步证实了自由基衰老理论，表明SIRT2可作为抗衰老干预措施的潜在靶点。

同济大学生命科学与技术学院助理教授耿安珂和博士研究生王晓娜为本论文的共同第一作者。同济大学生命科学与技术学院/附属妇产科医院毛志勇教授、博士后唐欢胤、蒋颖副教授为本文的通讯作者。国豪书院吴振锴、刘志豪，生命科学与技术学院黄晓、汪惜月、孙小翔博士、王英杰也参与了该项工作。本工作还得到了同济大学生命科学与技术学院陈嘉瑜教授的支持。