全球约1.86亿不孕不育患者依赖辅助生殖技术（ART），但目前体外受精（IVF）单周期成功率不足50%，胚胎着床失败是制约辅助生殖治疗成功率的重要原因。围植入期胚胎发育是决定多谱系细胞命运和胚胎着床的关键时期，但受限于材料获取困难和伦理问题，人们对围植入期胚胎发育还知之甚少。 

近日，同济大学生命科学与技术学院刘文强教授/高绍荣院士团队和同济大学附属第十人民医院李昆明教授课题组在Science Bulletin上在线发表了题为“Persistent Wnt signaling affects IVF embryo implantation and offspring metabolism”的研究论文，该研究发现围植入期Wnt信号通路的持续激活可能是导致IVF胚胎植入失败的关键原因，通过Wnt抑制剂IWP2短暂处理显著改善了IVF胚胎的着床效率和宫内发育，并在出生后有效改善了子代代谢表型。

团队优化建立了3D胚胎培养系统应用于模拟体内围植入期发育过程，揭示了该发育阶段的黑匣子。研究发现超过一半的IVF囊胚在E4.5-E5.0阶段出现发育阻滞，体外受精胚胎的上胚层（EPI）相较于体内受精胚胎，其多能性状态（Naïve-Primed）的转变受阻，围植入期胚胎EPI中Wnt信号通路的持续激活显著影响了多能性基因和bivalent基因上组蛋白H3K27ac和H3K27me3修饰的积累，导致原始多能性向始发多能性转化异常。 

为了探究围植入期胚胎多能性转变异常的原因，研究人员系统进行了转录组、组蛋白分析及信号通路干预等实验，明确了Wnt通路的持续异常激活是阻碍IVF胚胎EPI细胞多能性状态转变的重要原因。进一步发现了早期胚胎阶段重要的Wnt通路拮抗因子，Dkk1基因的表达在植入前阶段即受到显著抑制。结合已组蛋白修饰关联分析，发现组蛋白H3K27ac的不足可能是导致Dkk1等Wnt通路拮抗基因表达抑制的根源。 

接下来，为了验证抑制围植入期阶段Wnt通路的持续激活能否改善IVF胚胎发育，研究人员在培养液中添加了Wnt通路抑制剂IWP2/DKK1对IVF囊胚进行干预，发现Wnt通路抑制剂可显著促进IVF胚胎围植入期的谱系发育轨迹、EPI形态学发生、表观状态及多能性状态的转变。更重要的是，Wnt通路抑制剂可显著提升IVF胚胎着床能力以及宫内发育，进而改善IVF胚胎出生体重和子代代谢。最后，研究人员通过抑制Wnt信号通路显著提高了人类围植入期胚胎的发育潜力，并促进了原始多能性状态的退出，提示这一机制在小鼠和人类中是保守的。

该研究首次揭示了动态调控围植入期Wnt信号通路可以促进胚胎植入，进而改善IVF胚胎植入后宫内发育和出生后代谢障碍，为临床提高IVF成功率和改善IVF妊娠结局提供了重要干预靶点。

同济大学刘文强教授、高绍荣院士和同济大学附属第十人民医院李昆明教授为该论文的共同通讯作者，同济大学贾艳平、刘营东、李延鹤和关小红博士为该论文的共同第一作者，该工作得到了中国科技部专项基金和国家自然科学基金的支持。