2023年2月13日，European Journal of Immunology（EJI）杂志在线发表了同济大学生命科学与技术学院杜昌升教授课题组完成的题为“TPN10466 ameliorates Concanavalin A-induced autoimmune hepatitis in mice via inhibiting ERK/JNK/p38 signaling pathways”的研究论文。本文通过构建小鼠自身免疫性肝炎模型，发现新型小分子化合物TPN10466可有效减轻AIH小鼠的临床症状。

肝炎已成为一个日益严重的健康问题，肝炎的发病率在全球范围内不断上升，如果没有临床干预和治疗，最终会导致肝硬化甚至肝癌。自身免疫性肝炎（Autoimmune hepatitis，AIH）的特点是激活免疫细胞，并分泌促炎症介质（如IFN-γ和IL-6），同时伴随丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平升高，诱发肝细胞凋亡和凝固，导致肝脏病变。因此，它是对人类健康和生命的一个严重威胁。然而，目前的治疗只是部分有效地阻止AIH疾病的进展，这些药物都不能带来完全缓解。因此，自身免疫性肝炎的治疗仍然是一个巨大的挑战。这种情况促使我们找到一种具有良好的疗效和较少副作用的新药。

在本研究中，我们通过结构驱动优化设计并合成了一种新型的小分子化合物TPN10466。我们发现TPN10466在体外以剂量依赖性的方式显著抑制产生IFN-γ的T细胞的百分比。进一步的研究表明，TPN10466通过下调淋巴细胞分泌IFN-γ的能力和减少肝脏中的淋巴细胞数量，减轻了AIH的疾病严重程度。此外，我们发现TPN10466治疗通过抑制JNK、ERK和p38途径减少T细胞反应。总之，我们的工作表明，TPN10466通过抑制T细胞的炎症反应对自身免疫性疾病AIH提供保护，这表明TPN10466可能是治疗AIH的一种有希望的潜在药物。

图1：TPN10466通过抑制MPAK通路的激活，从而减少T细胞的炎症反应，从而提供了对自身免疫性肝炎的保护

本研究在杜昌升教授指导下完成。论文的第一作者为来自同济大学的博士研究生刘光宇和上海药物所的博士研究生张岩。参与此项研究工作的还有同济大学的吕婕博士，研究生韩三省、庄伟、韩梦瑶、谢玲、王纯、凯迪热亚·赛买尔以及药物所的蒋翔锐教授和沈敬山教授。

研究团队一直致力于研究以多发性硬化症（MS）、自身免疫性肝炎（AIH）等为代表的自身免疫性疾病的发病机理解析和诊治新策略研究，近期对于MS领域的基础性模型评价和实验方法也进行了较为系统的研究和探索。2023年1月18日，杜昌升教授团队在Immunobiology在线发表了题为“Novel evaluation indicators of MOG35~55 induced experimental autoimmune encephalomyelitis in C57BL/6J mice”的研究论文，发现用来评估MS的经典动物模型—实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE），除了出现脊髓炎症浸润和脱髓鞘等临床症状，还会出现严重的骨质流失，焦虑样情绪以及肠道炎症，相比之下，人们对这些MS症状的认识还不够，这导致很少有临床证明的治疗选择。此外，研究团队在2022年9月9日于JoVE视频期刊（Journal of Visualized Experiments）发表了题为“Induction and Diverse Assessment Indicators of Experimental Autoimmune Encephalomyelitis”的论文，以视频方式详细展现了EAE新评价指标的具体操作过程。鉴于EAE发病的复杂性，在这项研究工作中，研究人员从多角度挖掘了EAE小鼠疾病症状的新评价指标，为MS提供更全面的评估，以避免单一干预的缺陷，并对用于治疗MS药物的有效性提供更系统的评估。以上研究得到国家重大科学研究计划、国家自然科学基金的资助。

以上全文：

1、Guangyu Liu, Yan Zhang, Sansheng Han, Wei Zhuang, Jie Lv, Mengyao Han, Ling Xie, Xiangrui Jiang, Chun Wang, Kaidireya Saimaier, Jingshan Shen and Changsheng Du. TPN10466 ameliorates Concanavalin A‐induced autoimmune hepatitis in mice via inhibiting ERK/JNK/p38 signaling pathway. European Journal of Immunology, 2250100.

2、Chun Wang, Jie Lv, Qiaoling Zhu, Wei Zhuang, Ling Xie, Guangyu Liu, Kaidireya Saimaier, Changjie Shi, Qiuhong Hua, Rui Yue, Changsheng Du. Novel evaluation indicators of MOG35-55 induced experimental autoimmune encephalomyelitis in C57BL/6J mice. Immunobiology, 2023, 152341.

3、Chun Wang, Jie Lv, Wei Zhuang, Ling Xie, Guangyu Liu, Kaidireya Saimaier, Sanxing Han, Changjie Shi, Qiuhong Hua, Ru Zhang, Guangfeng Shi, Changsheng Du. Induction and Diverse Assessment Indicators of Experimental Autoimmune Encephalomyelitis. Journal of Visualized Experiments: Jove, 2022, 187.