巨核细胞生成（megakaryopoiesis）是造血过程中不可或缺的环节，涉及造血祖细胞分化为大型多倍体巨核细胞（MKs），并进一步释放血小板。血小板在维持血管内皮完整性及凝血止血等关键生理过程中发挥核心作用。已有研究表明，急性炎症可影响巨核细胞的正常分化过程，诱发异常的巨核细胞急性生成。然而，在胚胎造血阶段，急性炎症如何调控巨核细胞生成及血小板产生的分子机制仍不清楚。

2025年1月16日，同济大学生命科学与技术学院/附属东方医院高义萌研究员团队在Development杂志上发表题为Acute Inflammation Induces Acute Megakaryopoiesis with Impaired Platelet Production during Fetal Hematopoiesis的研究论文（图1）。该研究揭示了急性炎症如何驱动巨核细胞的异常增殖，并抑制血小板的正常生成，为理解炎症与造血系统发育之间的关联提供了重要线索。

图1. 文章截图

高义萌研究员团队此前通过 Vav1-iCre; Mettl3条件性敲除小鼠模型，在造血系统中特异性敲除m⁶A甲基转移酶 METTL3，发现METTL3 缺失可诱导双链RNA（dsRNA）形成，进而触发强烈的天然免疫反应并导致造血坏死。此外，该团队与合作者共同揭示了 METTL3 的特异性小分子抑制剂 STM2457（STC-15） 可通过诱导 dsRNA 形成激活天然免疫反应，以杀伤肿瘤细胞。目前，该药物针对实体瘤的临床 I 期试验已启动（ClinicalTrials.gov 注册号: NCT05584111）

在本研究中，团队意外观察到：METTL3 缺失小鼠的胚胎肝脏中，大多数造血谱系祖细胞显著减少，唯有巨核祖细胞（MkP）异常增多。进一步分析发现，尽管 MkP 积累加速，但成熟的多倍体巨核细胞却显著减少，导致严重的血小板生成障碍。机制研究表明，METTL3 缺失引发的天然免疫反应可激活 STAT1 和 IRF3 信号通路，并抑制促进巨核细胞成熟及血小板生成的关键因子 IGF1 的表达（图2）。IGF1 的减少最终阻碍了巨核细胞的成熟与血小板的释放，造成造血发育异常。值得注意的是，在 METTL3 缺失的造血细胞中恢复 IGF1 水平，可有效促进巨核细胞成熟及血小板生成，这为改善胚胎造血异常提供了潜在的干预靶点，也为相关疾病的治疗与药物开发提供了新的思路。

图2. 炎症反应诱发急性巨核细胞生成，但IGF1的缺乏使巨核细胞的成熟受到抑制

2023级直博生胡晓杰为本文第一作者，高义萌研究员为本文通讯作者。该工作的完成得益于上海交通大学医学院/重庆医科大学李华兵教授、同济大学史偈君教授、林昶东教授等的大力支持。本研究得到了国家自然科学基金、中央高校基本科研业务费、上海市高校IV类高峰学科等项目的支持。