急性肝衰竭（Acute liver failure, ALF）是由各种病因导致肝功能急剧丧失的疾病。常见于药物及化学品中毒、病毒感染、酒精性肝病、自身免疫性肝炎等。ALF也可发生在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎和肝纤维化等慢性肝病、重症感染和其他系统器官衰竭进展过程中。ALF的特点是发病与进展迅速、病情往往危急，临床表现包括黄疸、肝功能异常、腹水、肝性脑病、血栓、出血等症状。严重情况下，还可能导致休克、肝肾综合征、弥散性血管内凝血，以及全身性多器官功能衰竭等严重并发症，导致较高的短期死亡率。

ALF发病机制尚不完全明确，“三重打击”与“时相”学说占主流观点。“三重打击”是指内毒素血症、脂质过氧化损伤和免疫损伤“三重打击”导致肝细胞大量死亡；“时相”是指大部分患者出现较为明显的进展周期，即上升前期、上升期、平台期和恢复期，其中，上升期具有较高的短期死亡率。“三重打击”与“时相”研究显示，ALF患者转归与治疗的时间窗口存在密切联系。ALF患者肝脏损伤后8小内（ALF小鼠治疗的时间窗口为2-3小时内）积极救治，往往具有良好的结局。但是，ALF患者常常无法得到早期诊断与治疗，而晚期ALF患者治疗效果极为有限。尽管肝移植是治疗ALF的有效手段，但是临床肝脏供体的缺乏、高额的医疗费用和持续的排异反应导致肝移植无法广泛应用。药物治疗ALF，特别是快速治疗晚期ALF仍无突破性进展。因此，寻找快速治疗晚期ALF的药物具有重要的科学意义和广阔的临床应用前景。

1976年，研究人员从益母草中提取出有效成分益母草碱（SCM-198）。自2000年以来，关于SCM-198的基础研究大量增加，至今已经发表了200多篇研究论文，涉及SCM-198的多种药理作用，如：子宫收缩作用、抗血小板聚集和抑制血管收缩反应等。同时，SCM-198还具有抗氧化、抗缺血、抗凋亡和抗炎作用，对心血管和脑血管有保护作用。然而，至今为止，SCM-198发挥这些保护作用的直接靶点及其分子机制尚不明确。这严重限制了SCM-198的临床应用。

林古法/王志荣/程黎明团队经历五年研究，揭示了SCM-198直接作用靶点及发挥促进肝脏损伤修复的分子机制。相关研究成果近日发表于Nature Communications（Selectively targeting the AdipoR2-CaM-CaMKII-NOS3 axis by SCM-198 as a rapid acting therapy for advanced acute liver failure; doi: 10.1038/s41467-024-55295-7, 2024-12-16）。该研究发现，生物活性小分子SCM-198不仅能够预防（2小时内给药），还能够治疗TAA、APAP或LPS/D-GaIN诱导的ALF。即使在ALF发病后的24小时给药，也能将ALF小鼠的存活率提高到100%。该研究首次揭示，脂联素受体2（Adiponectin receptor 2, AdipoR2）是SCM-198的选择性靶点，AdipoR2（R335）氨基酸残基是SCM-198-AdipoR2结合和信号传导的关键作用靶位点，AdipoR2（Y274）氨基酸残基是细胞胞外Ca²⁺内流的分子开关。SCM-198-AdipoR2的结合诱导细胞胞外Ca²⁺内流，上调该团队发现的AdipoR2-CaM-CaMKII-NOS3复合物的活性，迅速上调一氧化氮（Nitric oxide，NO）的产生，从而发挥快速促进ALF小鼠肝脏损伤修复的作用。

（图片来源：Lin, G. (2024) https://BioRender.com/n69o964）

研究团队还通过对H9人胚胎干细胞（hESCs）来源的人肝脏类器官（HLOs）的研究，进一步证明了SCM-198能够保护HLOs免受氧化应激、TAA或APAP诱导的损伤。HLOs胞内AdipoR2-CaM-CaMKII-NOS3复合物活性与Ca²⁺、NO含量分析研究显示，SCM-198保护HLOs免受氧化应激、TAA或APAP诱导损伤的分子机制同样由AdipoR2-CaM-CaMKII-NOS3复合物介导。

据悉，北京大学第一医院已经通过健康成年志愿者单次给药的随机、双盲、耐受性、安全性和药代动力学特征临床试验（ChiCTR1800019071）证明了益母草碱的安全性。因此，该团队的此项工作为益母草碱在治疗肝脏疾病方面的临床转化潜能提供了坚实的理论基础。

（图片来源：Lin, G. (2024) https://BioRender.com/k05t293）

我院林古法教授、医学院及附属同济医院程黎明、王志荣教授为该论文的共同通讯作者。我院博士研究生王瑞和陈有为博士为该论文的共同第一作者，参与此项研究工作的还有韩嘉臻，马博玉住院医师，葛艳丽副主任医师，张俊杰副主任医师，王喆主治医师及同济大学生命科学与技术学院的研究生叶慧康、和亦真、李千妍、杨会然、孙波、刘华华。该项工作得到了科技部重点研发计划和国家自然科学基金的支持。