科研进展

JCI | 项耀祖教授团队揭示GSDMD介导的中性粒细胞对急性心肌梗死损伤修复的调节机制

发布时间:2021-11-10  

心血管疾病严重危害人类健康,其中心肌梗死每年导致740万人死亡。尽管冠脉溶栓、心脏介入等措施在心梗急救上取得巨大成功,但AMI的发病率和死亡率依然很高,许多心梗患者会发展为心力衰竭,提示当前AMI的防治策略存在不足。AMI会触发机体强烈的炎症反应,进而导致心脏内中性粒细胞和单核/巨噬细胞数量迅速增加。临床数据显示,AMI患者的主要不良心血管事件与中性粒细胞增多具有相关性,因此通过调控中性粒细胞数量和功能可作为AMI潜在治疗策略。Gasdermin D (GSDMD) 是调节细胞炎性坏死 (细胞焦亡) 的关键分子,在AMI后强烈的炎症反应能够介导巨噬细胞释放大量的IL-1β,后者可动员骨髓来源免疫细胞浸润至受损组织。但在AMI后,中性粒细胞的GSDMD如何影响其自身的生成和招募仍知之甚少,在此过程中性粒细胞如何通过GSDMD来调节IL-1β的释放也需进一步探究。

2021119, 同济大学生命科学与技术学院、同济大学附属东方医院项耀祖教授课题组在Journal of Clinical of Investigation 在线发表了题为Gasdermin D inhibition confers antineutrophil mediated cardioprotection in acute myocardial infarction的研究成果,为AMI后中性粒细胞生成和招募的分子调控机制提供了新见解,并明确 GSDMD可作为改善心室重构和减少AMI后心力衰竭的潜在靶点


为了探究GSDMDAMI中的作用,项耀祖教授课题组首先采用AMI小鼠模型,证明AMI可以诱导心脏组织GSDMD的表达和激活,并伴随中性粒细胞的增多。其次,利用GSDMD基因缺失小鼠,研究人员发现AMI后该小鼠心脏梗死面积显著降低,心脏功能得到改善,小鼠的存活率显著提高。进一步研究证明,GSDMD的缺失减少了AMI后心肌纤维化程度和IL-1β (髓系来源) 的产生,而该过程与NLRP3炎性小体激活无关。他们首次发现:缺失GSDMD的小鼠与野生型小鼠相比,在AMI后早期心脏中性粒细胞、单核/巨噬细胞数量减少,导致了心脏浸润的髓系细胞释放的IL-1β 减少。随着AMI进程的持续,GSDMD敲除小鼠与野生型小鼠相比,心脏浸润的单核/巨噬细胞数量减少,而中性粒细胞数量与野生型小鼠相当。此时,髓系细胞释放的IL-1β水平趋于一致,表明GSDMD缺失的中性粒细胞此时释放IL-1β的能力增强,这可能是由于GSDMD缺失的中性粒细胞自噬增加引起的。

通过骨髓移植和中性粒细胞清除实验,研究人员阐明了AMI早期髓系来源中性粒细胞的过量产生和招募,可加剧AMI的损伤。因此,阻断早期中性粒细胞的产生和招募能够起到心脏保护作用。随后,GSDMD的药理学抑制研究再次表明,necrosulfonamide (NSA)通过抑制GSDMD可以减少AMI早期心脏中性粒细胞的浸润,进而减少心脏梗死面积、增强心功能,以此赋予AMI后的心脏保护作用。更为重要的是, 通过对心肌梗死患者PCI术后心脏功能和外周血中性粒细胞及单核细胞的临床数据分析发现:患者PCI术后心功能和中性粒细胞数量呈负相关, 提示AMI早期低水平的中性粒细胞具有心脏保护作用。

这项工作首次发现了AMI后骨髓衍生的中性粒细胞可以通过GSDMD调控自身生成和招募,并参与AMI早期的炎症反应,该过程涉及非细胞焦亡的调节网络,控制IL-1β的释放,最终起到心脏保护作用。该项工作阐明GSDMD介导的AMI炎症反应调节机制,为缺血性心脏病提供新的治疗策略和潜在靶点。

同济大学生命科学与技术学院、同济大学附属东方医院项耀祖教授为本文的通讯作者。同济大学生命科学与技术学院博士生姜凯、涂梓卓和陈坤研究员为该论文的共同第一作者。该工作得到了科技部重点研发计划、国家自然科学基金委、上海市科委等项目的支持。

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