组蛋白修饰调控因子（histone modification regulator）是一类可以识别、添加或者去除组蛋白修饰的蛋白，在调控染色质状态和基因转录方面发挥重要作用，也参与众多疾病发生过程，是潜在的治疗靶标。近几年的研究发现，一些组蛋白修饰调控因子可以独立于其组蛋白修饰底物/产物发挥功能。例如，2012年Myles Brown / 刘小乐课题组合作发现，PRC2的核心亚基EZH2可以不依赖于H3K27me3发挥功能，而是与AR相互作用激活前列腺癌细胞系中的部分基因；2015年寿建勇 / 张勇课题组合作发现SETDB1可以调控小鼠胚胎干细胞中PRC2的活性，而该功能不依赖于H3K9me3。这些研究表明，组蛋白修饰调控因子的这些不依赖于其组蛋白修饰底物/产物的非经典功能可以在特定的生物学过程中发挥重要作用。尽管已经有一些组蛋白修饰调控因子非经典功能的报道，但是并没有计算生物学方法对这类问题进行系统性的预测。

2020年2月24日，同济大学张勇教授课题组和天津医科大学吴旭东教授课题组合作在Genome Biology发表题为ncHMR detector: a computational framework to systematically reveal non-classical functions of histone modification regulators的文章。在这项研究中，张勇教授课题组开发了预测组蛋白修饰调控因子的非经典功能及其协同因子的计算生物学方法ncHMR detector。在已知的报道中，组蛋白修饰调控因子在行使非经典功能时大多与协同因子发生相互作用，因此ncHMR detector整合分析组蛋白修饰调控因子、组蛋白修饰及转录因子的ChIP-seq数据，考察给定的组蛋白修饰调控因子是否在部分结合位点上同时出现对应组蛋白修饰的缺失及协同因子的结合，据此来判断该因子是否具有非经典功能。在这项工作中，通过将ncHMR detector应用到6个公共ChIP-seq数据较多的细胞类型/细胞系中，预测得到了12个组蛋白修饰调控因子的非经典功能，其中排名第一的是小鼠胚胎干细胞中CBX7的非经典功能，其协同因子为NANOG。吴旭东教授课题组在小鼠胚胎干细胞中验证了CBX7的非经典功能，并论证了CBX7与NANOG共定位于Nanog基因的增强子，促进其自身表达，对于小鼠胚胎干细胞多能性的维持具有重要意义，这一作用和机制均有别于传统的Polycomb家族蛋白功能。这项研究提供了一种系统性地预测组蛋白修饰调控因子非经典功能的计算生物学方法，将有助于更好地理解组蛋白修饰调控因子功能的多样性。

张勇教授和吴旭东教授为这篇文章的共同通讯作者。张勇课题组的胡圣恩博士、吴旭东课题组的霍大伟博士、张勇课题组的博士生余招伟、陈玉洁为本文共同第一作者。这项研究得到了国家科技部、国家自然科学基金委、中组部、上海市科委的资助。