全球有数亿人口受到抑郁症的影响，因抑郁症导致的全球经济损失每年高达上万亿美元。尽管抑郁症给家庭、社会造成了巨大的经济负担，但传统的抑郁症治疗药物和心理干预对部分抑郁症患者疗效甚微。因此，研究抑郁症的潜在致病机制并开发新的治疗干预措施迫在眉睫。近年来国内外的研究表明，肠道菌群紊乱在抑郁症的发生发展中扮演重要角色，而“微生物-肠-脑”轴的通信功能紊乱可能是抑郁症的重要病理机制。

近日，同济大学生命科学与技术学院、同济大学附属养志康复医院（上海市阳光康复中心）陆建峰教授团队在Nature子刊npj Biofilms and Microbiomes（中科院1区Top期刊）在线发表了题为“Gut microbiota dysbiosis-mediated ceramides elevation contributes to corticosterone-induced depression by impairing mitochondrial function”的研究文章。该研究采用长期注射CORT（皮质酮，corticosterone）建立经典的抑郁症模型小鼠，模型小鼠出现了抑郁行为和肠道菌群失调；结合微生物宏基因组学和粪便代谢组学等高通量分析发现，抑郁小鼠的肠道中Bifidobacterium pseudolongum和Lactobacillus reuteri两种菌群以及代谢物神经酰胺（ceramides）显著升高；异常升高的这两种菌群直接导致宿主肠道内积累大量的ceramides，并通过肠脑轴引起大脑海马区出现线粒体功能障碍和神经发生减少，并最终导致抑郁行为的产生；降低ceramides合成的药物myriocin对该抑郁模型有治疗作用。该研究阐明了肠道菌群失调对抑郁症发生的重要作用机制，提出了改善肠道菌群或者降低ceramides的合成可能是治疗该类抑郁症的有效治疗手段。 

研究人员采用长期腹腔注射CORT建立小鼠抑郁模型，并观察到小鼠出现了大脑海马区的神经发生减少、肠道菌群失调（Lactobacillus和Bifidobacterium菌属显著上调）以及抑郁行为。为了证实菌群失调是导致抑郁行为的原因，研究人员将抑郁小鼠的肠道菌群移植给空肠小鼠并诱发了抑郁样行为，代谢组学分析提示肠道ceramides水平显著升高。由于过去的临床报道指出抑郁患者伴有ceramides水平升高，研究人员对ceramides的来源进行了分析。通过将微生物基因组片段和spt（ceramides合成的关键酶）基因片段比对注释和肠道菌群定植实验，研究人员证实ceramides并非来源于菌群，而是由失调的菌群调控宿主肠道细胞产生的。

通过ceramides灌胃实验和myriocin挽救实验，研究人员证实了肠道菌群失调引起的ceramides积累是导致大脑海马线粒体功能障碍、海马神经发生减少以及抑郁行为的主要机制。综上，该研究证实了肠道菌群失调和异常代谢物积累是抑郁症发生的重要作用机制，为治疗外源性（或内源性）糖皮质激素升高引起的抑郁症的治疗提供了新靶点。

同济大学附属养志康复医院（上海市阳光康复中心）、同济大学生命科学与技术学院陆建峰教授为本文通讯作者，同济大学学生命科学与技术学院汪冠豪博士和研究员曹立宁博士为本文共同第一作者。该课题研究获得了国家重点研发计划、国家自然科学基金委、同济大学附属养志康复医院人才引进基金、临床研究计划、国家临床重点专科建设项目、上海市康复医学重中之重研究中心、上海市残联重点专项、上海市残联智能康复辅助器具与技术重点实验室和中央高校基本科研业务费等的支持。