2019年11月28日，《Aging Cell》杂志在线发表了同济大学生命科学院薛雷教授课题组题为“CHIP modulates APP-induced autophagy-dependent pathological symptomsin Drosophila”的研究论文。

阿尔茨海默症(Alzheimer’s Disease, AD)，俗称老年痴呆症，是中老年人群中最为常见的一种神经退行性疾病。其发病隐匿，致病机制复杂，病因至今尚未明确。AD主要临床特征为记忆及认知功能障碍，且病情随年龄增长而日趋严重，最终导致行动能力、语言能力和认知能力的完全丧失。AD严重危害了老年人的身体健康，给患病家庭及社会带来了沉重的负担。AD最为典型的病理性状之一是神经元胞外淀粉样斑块的聚集，它的主要成分β淀粉样蛋白是由淀粉样前体蛋白（Amyloid precursor protein, APP）经过β-分泌酶（BACE1）和γ-分泌酶（主要组分Psn）的顺次切割产生的。近年研究发现，细胞自噬异常与阿尔茨海默症、帕金森综合症等神经退行性病变密切相关，但自噬在其中的作用与机制尚存争议。薛雷教授课题组利用模式生物果蝇，在其神经系统中表达人源APP基因，建立了能模拟多种AD症状的果蝇模型，包括展翅缺陷、视神经元退化、多巴胺神经元丢失、运动功能障碍、寿命缩短、学习及抉择能力衰退等。课题组通过大规模的遗传筛选，发现下调CHIP（Carboxyl-terminus of Hsc70 interacting protein）能有效缓解上述各项病理症状，表明CHIP参与了APP的病理功能。进一步的机制研究证明，CHIP参与调控APP诱导的自噬异常，该异常通过增加BACE1和Psn的表达水平来促进Aβ的产生和老年斑的沉积。该项研究不仅发现了调控阿尔茨海默症的一个新基因，也为疾病的治疗提供了潜在的药物靶点。

薛雷教授课题组博士研究生庄璐铭为该文的第一作者，该项目得到了国家自然科学基金委和上海市科委的经费支持。

                       图解：减少CHIP或细胞自噬能降低大脑中Aβ的产生（左）和老年斑的的沉积（中）。