科研进展

Cell death discovery|张赫团队建立诱导双靶点再平衡新方法显著提高肿瘤靶向治疗效果

发布时间:2024-05-24  

恶性肿瘤是一种多基因疾病,常涉及多个癌基因的激活和抑癌基因的失活。传统的单靶点治疗主要针对一个信号通路,但肿瘤细胞常通过激活替代通路获得耐药性。因此,靶向多种肿瘤缺陷逐渐成为一种有效的治疗策略。NF-κB p65Nuclear factor-κB p65)的过度激活和cGASCyclic GMP-AMP Synthase)的异常沉默在肿瘤细胞信号传导中起重要作用,对肿瘤的发生、发展及免疫应答有着至关重要的影响。在肿瘤中,cGAS失活和NF-κB p65过度激活常常同时出现。因此,同时靶向异常失活的cGAS过度激活的NF-κB p65是一种有潜力的抗肿瘤治疗策略。

2024523日,同济大学生命科学与技术学院张赫团队在Nature集团旗下刊物《细胞死亡与发现》(Cell death discovery)发表了题为Induced dual-target rebalance simultaneously enhances efficient therapeutical efficacy in tumors的最新研究成果,首次建立了一种基于溶瘤腺病毒和反义寡核苷酸的诱导双靶点再平衡”肿瘤靶向治疗新方法,该方法同时矫正了肿瘤中异常失活的cGAS过度激活的NF-κB p65,显著提高对恶性肿瘤杀伤效果,该方法已经申请了专利保护

该研究以同时具有cGAS异常失活和NF-κB p65过度激活的结直肠癌作为研究对象,研究发现,一方面,溶瘤腺病毒H101感染肿瘤细胞后,能重新激活肿瘤细胞中异常沉默的cGAS另一方面,利用反义寡核苷酸特异沉默GAU1 lncRNA能抑制肿瘤中NF-κB p65过度激活。在此基础上,使用溶瘤腺病毒H101GAU1反义寡核苷酸联合处理肿瘤细胞,单独处理相比,肿瘤细胞增殖速率下降了6277%小鼠移植瘤模型中联合处理组的肿瘤生长抑制率达到了88%,肿瘤重量减少了86%,取得十分显著的肿瘤杀伤效果此外,在联合抗肿瘤杀伤药理机制研究发现溶瘤腺病毒H101通过促进cGAS启动子H3K4三甲基化来重新激活cGASGAU1反义寡核苷酸则通过降低NF-κB p65启动子上H3K27乙酰化抑制NF-κB p65过度激活

综上所述,该研究建立的诱导双靶点再平衡”肿瘤靶向治疗新方法,为恶性肿瘤多靶点靶向治疗策略提供了新的选择,也为提高其他恶性疾病的联合治疗效果提供了新的启示。

同济大学张晓宇博士、丁天宜博士为该研究共同第一作者,同济大学张赫教授为该研究唯一通讯作者。同时,作为同济大学对口支援井冈山大学的联合学术成果,该工作获得了同济大学生命科学与技术学院、同济大学附属东方医院、江西省器官发育与表观遗传重点实验室、井冈山大学附属医院临床医学研究中心、井冈山大学医学部和生命科学学院的大力支持,该工作还受到了国家重点研发计划、国家自然科学基金委和上海市科委等项目的资助。

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