糖尿病是一种严重威胁人类健康的慢性疾病，相关的临床数据表明，成年男性2型糖尿病（T2D）的患病风险高于女性，且发病的时间要早于女性，而目前导致这种性别差异的具体分子机制的了解还不足。同时，传统的糖尿病药物疗效在患者个体中存在很大的差异，突显了糖尿病个性化精准治疗的重要性。由于性别是一种容易识别的特征，能够为糖尿病的个性化精准治疗提供很好的指导。

在糖尿病发病过程中，分泌胰岛素的胰岛β细胞的缺失和功能受损都是诱发糖尿病的主要因素。胰岛β细胞作为调控血糖稳定的重要细胞，在正常以及糖尿病生理条件下β细胞的转录组是否存在性别差异，是大家普遍关注的关键科学问题。

2022年3月8日，同济大学李维达教授团队与合作者在Genomics, Proteomics & Bioinformatics期刊发表题为：Single-cell RNA Sequencing Reveals Sexually Dimorphic Transcriptome and Type 2 Diabetes Genes in Mouse Islet β Cells的研究论文。 

本研究首次应用单细胞RNA测序技术分析比较小鼠胰岛β细胞转录组的性别差异，发现健康及高脂饮食诱导的糖尿病小鼠中胰岛β细胞的转录组都存在性别差异，并鉴定了62个性别依赖的2型糖尿病基因（sex-dependent T2D genes）。进一步的基因集富集性分析（Gene set enrichment analysis）发现T2D mellitus基因集相关的基因（例如：Ins2、Slc2a2、Pdx1、Irs2）在雄性T2D小鼠的β细胞相较于健康对照组（HC）显著下调（图1），该结果表明男性T2D发病风险高于女性很有可能与β细胞转录组的性别差异有关。

图1 胰岛β细胞中存在性别依赖的T2D相关基因和信号通路

在此基础上，利用小鼠胰岛移植模型研究性别因素对胰岛移植后的β细胞转录组的影响，并在STZ诱导的糖尿病模型中验证性别因素对移植β细胞功能的影响。通过单细胞转录组分析发现在性别匹配的移植β细胞中显著富集寿命调节通路（Longevity regulating pathway），并且该基因集中Ins2、Sod1、Sod2、Foxa2等基因均与胰岛素分泌直接相关，说明性别匹配移植的β细胞关键功能基因的表达水平更高。而糖尿病小鼠中的数据进一步证明，接受性别匹配胰岛移植的糖尿病小鼠具有更好的糖耐受水平（图2）。

图2 性别匹配的胰岛移植更有益于β细胞调控血糖的能力

综上所述，该研究综首次在单细胞转录组水平揭示了T2D致病的性别差异与β细胞转录组的性别差异相关，并且胰岛移植的结果进一步表明在临床的糖尿病治疗中应该考虑性别因素，从而为糖尿病精准治疗提供了新的潜在靶点和重要参考。

同济大学生命科学与技术学院李维达教授、中国海洋大学施威杨教授、中国科学院上海营养与健康研究所邵振研究员为论文共同通讯作者，同济大学生命科学与技术学院博士生刘刚等为本文并列第一作者。该项研究得到了国家自然科学基金、科技部重点研发计划、上海市科委重点项目等项目资助。