急性髓系白血病（AML）是一种异质性极强的恶性血液肿瘤，其特征是髓系干/祖细胞增殖过度，同时伴有分化受阻的现象^[1]。柔红霉素（Daunorubicin）联合阿糖胞苷（Cytarabine）统称为DA方案，几十年来一直是AML成年患者的标准诱导治疗方案，尽管AML化疗和造血干细胞移植不断取得进展，仍有约40%的患者病情难治或复发 ^[2]。维奈克拉（venetoclax）是一种口服BCL-2蛋白抑制剂，它与低甲基化药物或小剂量阿糖胞苷联用在AML老年患者中效果良好^[3]。浙江大学医学院附属第一医院金洁教授团队报道了 DAV (DA +V) 方案是治疗成人AML患者的有效诱导方案，一疗程的缓解率达到了91%^[4]。

2023年12月31日，同济大学生命科学与技术学院/附属东方医院祝颖慧课题组与浙江大学医学院附属第一医院血液科王华锋课题组以Research Article的形式在Advanced Science上合作在线发表了题为“Phosphoproteomic Characterization and Kinase Signature Predict Response to Venetoclax Plus 3+7 Chemotherapy in Acute Myeloid Leukemia”的论文。该研究通过高通量磷酸化蛋白质组学研究，分析了DAV治疗敏感人群的新型激酶特征，阐明了DAV有效克服DA耐药的新机制，同时揭示了DAV耐药相关的标志分子，并提出克服DAV耐药的潜在策略。这些发现将有助于推动AML的精准医疗，并为进一步优化AML患者的治疗策略拓宽思路。

本研究结合AML临床中提出的新型诱导治疗方案-DAV疗法，通过高通量磷酸化定量蛋白质组学的方法，全面分析了DAV敏感及耐药人群的磷酸化蛋白谱特征，预测了DAV敏感人群的激酶表达特征谱，并阐述了AURKB作为标志性分子引起DA耐药但DAV敏感的分子机制。同时，针对DAV耐药人群，提出并验证了与AKT1特异性抑制剂联合应用方案的有效性，进一步确定了该研究对临床用药的潜在指导价值。

磷酸化蛋白质组学揭示AURKB与AKT1在AML治疗中发挥作用示意图

研究中，首先收集了33例接受过DA或DAV诱导治疗的、临床特征具有可比性的初诊AML患者的骨髓样本，根据患者在诱导治疗后是否表现出完全缓解（complete remission, CR）或无反应（no response, NR），将其分为四组：DA-CR（10人）、DA-NR（7人）、DAV-CR（10人）和DAV-NR（6人）。为了阐明DAV治疗方案对AML患者的治疗效果和潜在机制，研究人员采用高灵敏度的定量磷酸化蛋白质组学来对比分析四组患者的数据特征，并希望鉴别DAV治疗方案适用人群的分子特征，同时找到参与DAV耐药的标志性激酶分子。聚类分析显示，在比对分析DAV敏感和DA耐药的AML患者数据发现，相较于DA耐药患者，DAV敏感患者中，与染色质组织和RNA加工有关的磷酸化蛋白高度富集。激酶活性谱分析提示，AURKB作为调控有丝分裂的关键激酶，是DAV敏感患者的标志性激酶。进一步研究发现，AURKB的过表达增加AML细胞对DA方案的敏感性，但同时可以引起MCL1抗凋亡蛋白表达水平的下调，增加细胞对BCL2的功能依赖，从而增强对Venetoclax的药物敏感性。以上研究结果表明， 高度激活的AURKB是AML患者对DA耐药但对DAV敏感的潜在标志分子。该结果，有望指导临床治疗中DAV方案的有效应用。最后，研究者发现，在DAV的耐药患者中，AKT1作为重要激酶被高度激活，特异性抑制AKT1能够显著增加AML细胞对DAV处理的敏感性。

浙江大学医学院附属第一医院血液科王华锋副教授与同济大学生命科学与技术学院/附属东方医院祝颖慧研究员为该论文共同通讯作者。浙江大学医学院附属第一医院血液科金洁主任和祝颖慧课题组硕士研究生侯尚雨为共同第一作者，研究生姚旖旖、刘苗苗也作出了重要贡献。该研究得到了国家自然科学基金、上海市科委等项目的支持。

祝颖慧研究员课题组长期招聘博士后，也欢迎感兴趣的硕士博士研究生报考，课题组介绍https://life.tongji.edu.cn/2c/94/c12618a273556/page.htm有意者请发邮件至zhuyinghui@tongji.edu.cn

【参考文献】

1. Estey E. Acute Myeloid Leukemia - Many Diseases, Many Treatments. N Engl J Med. 2016, 24;375(21):2094-2095.

2. Xuan L, et al. Maintenance therapy in acute myeloid leukemia after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. J Hematol Oncol. 2021, 6;14(1):4.

3. Liang G, et al. Cellular Composition and 5hmC Signature Predict the Treatment Response of AML Patients to Azacitidine Combined with Chemotherapy. Adv Sci (Weinh). 2023, 10(23): e2300445.

4. Wang H, et al. Venetoclax plus 3 + 7 daunorubicin and cytarabine chemotherapy as first-line treatment for adults with acute myeloid leukaemia: a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Haematol. 2022, 9(6) : e415-e424.