2022年5月31日，魏珂教授课题组在Cardiovascular Research期刊发表了文章“AP-1 activation mediates postnatal cardiomyocyte maturation”。本研究对出生后成熟过程中的大鼠心脏组织进行了单细胞转录组测序，发现AP-1（激活蛋白1）家族转录因子在心肌细胞成熟过程中被短暂激活，并通过体内外实验验证了AP-1的激活介导了心肌细胞成熟的过程。

在此工作中，研究人员对出生后第1天和第7天的大鼠心脏的所有细胞进行了单细胞转录组测序，并对心肌细胞的转录组数据进行了深入分析。拟时序分析发现AP-1家族中的一系列转录因子基因在心肌细胞成熟的过程中出现了短暂的上调，即在不成熟和成熟细胞中表达低，而在这两个状态之间高表达。

AP-1转录因子是一种异二聚体蛋白转录因子，主要由c-Fos、c-Jun，ATF和MAF等家族的不同蛋白组成，与细胞分裂，凋亡，衰老，分化，迁移，免疫以及炎症反应等细胞进程的调控密切相关。研究人员在多种已发表的心脏及相关系统的测序数据中检验AP-1是否在心肌细胞成熟过程中发生上调，发现在小鼠出生后心肌细胞成熟的过程中，和人的胚胎心脏发育的过程中均存在AP-1表达的短暂上调，而在成年小鼠多核心肌细胞中AP1表达也比单核心肌细胞更高。

研究人员猜想AP-1可能参与了心肌细胞成熟的调控。为了验证这个假设，研究人员利用棕榈酸或cAMP激动剂Fsk分别激活AP-1家族基因Atf3和Jun的表达，发现激活不同AP-1均可抑制心肌细胞的胞质分裂并促进心肌细胞成熟（包括心肌细胞多倍体化、线粒体膜电位、心肌细胞钙瞬变以及心肌细胞收缩力的增强等指标）。相反，敲低Atf3，Jun 或者利用小分子抑制T-5224抑制AP-1与DNA的结合，可以促进心肌细胞胞质分裂并抑制心肌细胞成熟。

研究人员进一步研究了AP-1调控心肌细胞成熟的机制。通过分析在原代大鼠心肌细胞中敲低Atf3以及Jun的RNA-Seq 数据，发现AP-1了激活脂肪酸代谢相关基因的表达，而通过小分子抑制剂ETO抑制脂肪酸代谢可以阻断棕榈酸或cAMP激动剂Fsk通过AP-1对心肌细胞成熟的促进。

最后，研究人员通过在新生小鼠中腹腔内注射T-5224抑制AP-1，发现在新生小鼠体内抑制AP-1促进心肌细胞的胞质分裂并抑制其成熟。

综上所述，该研究发现了AP-1转录因子在哺乳动物出生后心肌细胞成熟过程中被短暂激活，并在体内外证明了AP-1在心肌细胞的成熟过程中发挥了促进作用，这拓宽了我们对心肌细胞成熟的分子机制的理解，也为治疗先天性心脏病提供了新的思路。

博士研究生张红杰和裴丽娟为本文共同第一作者，魏珂教授为本文通讯作者。该研究得到了国家科技部重点研发计划项目、国家自然科学基金和和中央高校基本科研业务费专项资金的支持。