性激素水平的下降是生殖系统衰老的重要表现。性激素可结合胞质内性激素受体，驱动其核转位，进而调控下游基因转录。性激素受体在非生殖器官中存在广泛表达，然而在这些组织中，性激素受体水平是否随增龄发生变化以及该种变化的生物学效应仍不明确。团队成员在一项前期研究中收集了不同年龄健康亚洲女性的眼睑样本。利用这些样本，团队成员的前期工作阐述了双链断裂修复中非同源末端连接（NHEJ）修复能力随增龄显著下降（Cell Death Differentiation, 2016），而NHEJ通路中关键因子XRCC4表达下降是介导NHEJ下调的分子原因。然而，XRCC4表达变化的机制并不清楚。

2023年11月13日，同济大学生命科学与技术学院的毛志勇/蒋颖团队在EMBO Reports杂志发表了题为“Androgen signaling stabilizes genomes to counteract senescence by promoting XRCC4 transcription”的研究论文（图1）。在本工作中，团队成员发现：在女性眼睑样本中，雄激素受体表达变化是介导增龄相关XRCC4表达下降及NHEJ修复障碍的原因。

团队成员首先发现：在女性眼睑样本中，XRCC4蛋白水平变化来源于其RNA水平改变。利用双荧光素酶报告系统，团队成员还揭示XRCC4启动子活性下降导致了其转录水平下降。通过预测，团队成员发现多种甾体激素受体是潜在的XRCC4的转录因子。而有趣的是，其中雄激素受体（AR）表达量在年老女性眼睑样本中发生下调。进一步研究证实了AR可结合XRCC4启动子区域并调控其转录。大数据分析显示：AR-XRCC4调控轴亦存在于雄性、雌性小鼠的多个组织器官，表明该机制的广泛适用性。进一步实验表明：上述调控轴对基因组稳定性的维持及细胞衰老的抵抗有重要作用。

基于数据库分析发现：在年老男性及女性血浆中，多种雄激素及衍生物含量均出现显著下降。这提示AR的激活剂具有拮抗增龄相关NHEJ修复下降及基因组不稳定的巨大潜力。后续实验表明：利用双氢睾酮（DHT）可提升多种细胞模型的XRCC4表达，进而促进NHEJ修复及基因组稳定性，而上述作用依赖于XRCC4的存在。更令人兴奋的是，DHT可延缓多种细胞模型中DNA损伤诱导的衰老发生，还可显著降低多种衰老相关炎性因子的表达水平。

图2: AR-XRCC4轴调控衰老发生的机制模式图

总之，该项工作揭示了雄激素信号下降与非生殖器官中基因组稳定性维持及细胞衰老间的分子联系，拓宽了生殖衰老概念的内涵，也展现了雄激素信号激活在预防慢性炎症及系统衰老方面的巨大潜力（图2）。

同济大学生命科学与技术学院毛志勇教授、蒋颖副教授为该论文的共同通讯作者。同济大学生命科学与技术学院助理教授陈御及博士研究生甄政毅、陈泠江为该论文的共同第一作者。参与此项研究工作的还有王豪、王旭晖、孙小翔博士、宋治伟、王海燕、林伊梓。上海长征医院副主任医师张文俊、同济大学附属第一妇婴保健院吴桂珠主任对本研究提供了大力支持。该项工作得到了科技部重点研发计划、国家自然科学基金、上海市科委项目的资助。