纤维蛋白原样蛋白1（FGL1）是一种在肿瘤细胞和肝细胞中表达的免疫检查点分子，其表达在几种肿瘤中都有上调，在肿瘤患者血浆中FGL1水平升高与抗PD-L1/PD-1治疗的耐药性和预后不良有关（Wang J, et al, Cell, 2019）。因此， FGL1可作为肿瘤免疫治疗的潜在靶点。已有的研究揭示翻译后修饰（PTM）在调控PD-L1蛋白水平和肿瘤免疫治疗中具有关键作用（Jinfang Zhang, et al, Nature, 2018; Zhang J, et al, Trends Biochem Sci, 2019），这些发现表明靶向FGL1的PTMs是一种有前景的肿瘤治疗策略。

2023年11月7日，同济大学徐艳萍团队与复旦大学吕雷团队联合在Cell Reports上以Research article形式发表了题为FBXO38 mediates FGL1 ubiquitination and degradation to enhance cancer immunity and suppress inflammation的研究成果。该研究发现泛素连接酶FBXO38通过促进肿瘤细胞中FGL1的泛素化降解增强抗肿瘤免疫反应，阐明了其调控肿瘤免疫的具体机制，提出了联合FGL1与IL-6抗体治疗FBXO38低表达肿瘤的临床治疗策略。 

2019年，陈列平教授团队发现FGL1是的LAG-3的主要功能配体，揭示了一种新的免疫逃逸机制（Wang J, et al, Cell, 2019）。为了进一步研究FGL1的PTM在肿瘤免疫逃逸中的作用，研究人员使用NEDD8活化酶抑制剂（NAE-IN-M22）联合Cullin蛋白家族筛选，确定Cullin1-FBXO38 E3复合物通过K48连接的多泛素化介导FGL1的降解。进一步的研究发现，在小鼠MC38模型中，Fbxo38 KO的荷瘤小鼠对于抗FGL1抗体治疗更加敏感，并增加了瘤体中CD8⁺T cell、NK cell等免疫细胞的浸润。随后，研究人员通过分析非小细胞肺癌（NSCLC）病人的组织样本发现：与癌旁组织比较，FBXO38在NSCLC组织中低表达，并随着肿瘤临床分期增加，FBXO38表达水平显著降低。通过Spearman相关性分析发现，FBXO38与炎症因子IL-6呈现显著负相关，进一步分析MC38 Fbxo38 KO与Fbxo38 WT荷瘤小鼠血清，发现Fbxo38 KO肿瘤的小鼠脾脏重量和血清IL-6水平显著高于Fbxo38 WT肿瘤的小鼠。最后，研究人员在MC38肿瘤模型中，联用FGL1与IL-6抗体能够显著抑制肿瘤的生长并延长小鼠生存期。

总结来说，该研究揭示了FBXO38介导的FGL1降解在肿瘤免疫调控和肿瘤临床治疗中的意义，表明FBXO38可作为肿瘤诊疗的标志物，为肿瘤临床治疗提供新思路。

同济大学生命科学与技术学院博士生田通关，上海交通大学医学院附属新华医院心胸外科谢晓副主任以及同济大学附属上海市第十人民医院核医学科易婉婉博士为本文的共同第一作者。同济大学生命科学与技术学院徐艳萍教授、复旦大学基础医学院吕雷研究员为共同通讯作者。感谢中国科学院分子细胞科学卓越创新中心许琛琦研究员为本研究提供FBXO38相关质粒。该研究获得国家自然科学基金委、科技部、上海市科委和同济大学等资助。

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