2018年12月12日，国际免疫学权威杂志The Journal of Immunology发表了同济大学生命科学与技术学院杜昌升教授课题组题为“Deficiency of β-arrestin 2 in dendritic cells contributes to autoimmune diseases”的研究论文。本文通过构建多发性硬化症和系统性红斑狼疮等自身免疫疾病小鼠模型，发现树突状细胞（DC细胞）中特异性敲除β-arrestin 2可促进DC细胞的迁移，加重自身免疫性疾病。
 

      β-arrestins是一类广泛分布的多功能蛋白，包括β-arrestin 1和β-arrestin 2两个成员，在许多免疫细胞和自身免疫性疾病中均被发现具有调节作用，DC细胞的发育和功能异常会引起炎症或自身免疫性疾病的发生，但目前尚没有研究探索β-arrestins对DC细胞分化、发育及功能的影响。本研究利用全身性和条件性基因敲除小鼠及体外DC细胞诱导分化体系，探索了β-arrestin 1或β-arrestin 2敲除对DC细胞因子分泌、促T细胞极化、迁移等方面的影响，结果表明β-arrestin 2敲除可显著增强DC细胞的迁移能力，并导致DC细胞所分泌的与Th17细胞分化相关的细胞因子IL-6、IL-23、TNF-α增加，这些发现在体内动物模型中同样得到了验证。进一步研究表明DC细胞中特异性敲除β-arrestin 2的小鼠（Arrb2^fl/fl Itgax-cre⁺）表现出更严重的实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）临床症状，并伴有中枢神经系统（CNS）中DC细胞数量增多、血清中IL-6浓度上调。而且，Arrb2^fl/fl Itgax-cre⁺小鼠较野生型小鼠表现出更严重的系统性红斑狼疮（SLE）症状，在Arrb2^fl/fl Itgax-cre⁺小鼠淋巴器官中同样观察到DC细胞的累积且血清中IL-6浓度增加。进一步分子机制探索表明β-arrestin 2与DC细胞特异性转录因子Zbtb46存在蛋白-蛋白相互作用，而通过siRNA抑制Zbtb46基因的表达同样可增强DC细胞的迁移，因此文章推测β-arrestin 2通过与Zbtb46相互作用发挥抑制DC细胞迁移的作用。该文章发现了β-arrestin 2为DC细胞发挥免疫功能的重要调节因子，为进一步研究自身免疫性疾病分子机制和治疗靶点提供了线索与理论依据。
 

      本研究在杜昌升教授指导下完成，论文的第一作者为同济大学博士研究生蔡盈盈和杨翠霞，参与此项研究工作的还有博士研究生赖炜明、周金凤、陈帅，硕士研究生覃朝燕、王婷婷以及本科生张悦和马宁佳等。本研究得到国家重大科学研究计划、国家自然科学基金、上海市教委及同济大学项目的资助。

      杜昌升教授一直致力于研究多发性硬化（MS）为代表的自身免疫疾病发病机制，解析新的治疗靶点。近年来重点研究了非编码小RNA、G蛋白偶联受体（GPCR）及下游信号分子在 T细胞的激活、分化、凋亡、及迁移异常中的作用，取得了一系列研究成果：揭示了T细胞分化及MS疾病调控的microRNA新机制（Nature Immunology, 2009）；阐明了DC细胞因子分泌、T细胞分化迁移（Journal of Immunology, 2013；Journal of Immunology, 2017）、中枢髓鞘修复中的GPCR新功能（Nature Communications, 2016）；发现了多个具有疾病治疗和新药开发价值的小分子化合物（JBC, 2012；CMI, 2017；Journal of Immunology, 2018）。有相关合作意向者（学术交流、项目研究及攻读研究生及博士后等）欢迎联系邮箱ducs2015@163.com。

图：DC细胞中特异性敲除Arrb1加重小鼠SLE疾病