2017年8月3日，国际学术期刊Gut在线发表了同济大学生命科学与技术学院生物信息系朱瑞新课题组的最新研究成果“Suppressed hepatic bile acid signalling despite elevated production of primary and secondary bile acids in NAFLD ”。该研究揭示了“肠道菌群通过调控胆汁酸代谢影响FXR信号通路，从而影响非酒精性脂肪肝病(Non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)的病理机制。
        NAFLD是与肥胖代谢综合征相关的肝脏疾病，包括单纯性肝脂肪变性(simple liver steatosis)和非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)。NASH是脂肪变性结合炎症(liver inflammation)和/或纤维化(fibrosis)而形成的NAFLD高级表现。NASH进一步发展可引起更为严重的肝硬化(liver cirrhosis)和肝癌(hepatocellular carcinoma)。肠道菌群(gut microbiota)可以分泌多种酶催化宿主体内的反应，如初级胆汁酸只能在肠道菌群分泌的胆酸水解酶(bile salt hydrolase, BSH)、7-α-脱羟基酶(7-alpha-dehydroxylase)作用下转化为次级胆汁酸。胆汁酸不仅有助于饮食中脂肪的吸收，还能作为信号分子调控肝脏和肠道菌群之间形成的代谢稳态，该过程主要是通过胆汁酸受体farnesoid X receptor (FXR)和G-protein coupled bile acid receptor 1 (GPBAR1 or TGR5)介导的信号进行调控的。然而，之前对于NAFLD病人的研究报道了不一致的胆汁酸水平以及FXR信号变化，肠道菌群参与的胆汁酸调节及其对于NAFLD的影响尚不明晰。
        为了明确NAFLD病人中胆汁酸和FXR信号的变化，进一步探究肠道菌群对其调控机制，本研究结合生化检测、转录组学和宏基因组数据，发现NAFLD病人血清中初级胆汁酸和次级胆汁酸绝对浓度增加，其中次级胆汁酸DCA（FXR拮抗剂）的相对含量显著增加，而初级胆汁酸CDCA（FXR激动剂）的相对含量显著降低；同时在NAFLD病人中检测到CYP7A1(rate-limiting enzyme in bile acid synthesis), NTCP和PON1的表达量显著上调，SHP和BSEP的表达量没有显著变化，血清中FGF19含量显著降低，表明NAFLD病人中FXR-medicated和FGFR4-medicated的信号受到压制；此外，NAFLD病人肠道中参与牛磺酸和甘氨酸代谢的细菌丰度显著增加，解释了次级胆汁酸DCA产量增多。增加的DCA含量可以在一定程度上解释被抑制的FXR-medicated和FGFR4-medicated信号。本研究在high-fat diet-fat大鼠中也观测到类似的基因表达和肠道菌群变化。该研究结果表明可以通过靶向调控FXR信号介入NAFLD的治疗，如干预肠道菌群中胆汁酸转化细菌的丰度，为NAFLD的治疗提供了新思路。
        朱瑞新课题组博士一年级学生焦娜为第一作者。同济大学生命科学与技术学院朱瑞新博士、纽约州立大学布法罗分校消化道疾病与营养中心Lixin Zhu博士和Susan S. Baker博士是共同通讯作者。

 

论文相关信息
Jiao, N., Baker, S.S., Chapa-Rodriguez, A., Liu, W., Nugent, C. A., Tsompana, M., Mastrandrea, L., Buck, M.J., Baker, R.D., Genco, R.J., Zhu, R.*, Zhu, L. (2017). Suppressed hepatic bile acid signalling despite elevated production of primary and secondary bile acids in NAFLD. Gut, gutjnl-2017. IF=16.658