2017年5月17日，The Journal of Immunology 杂志在线发表了同济大学生命科学与技术学院杜昌升教授研究组完成的题为“Critical Role of P2Y12 Receptor in Regulation of Th17 Differentiation and Experimental Autoimmune Encephalomyelitis Pathogenesis”的研究论文。本文利用基因干预及药物干预的手段揭示了P2Y12 受体参与调控多发性硬化症（Multiple sclerosis, MS）等自身免疫疾病的发病过程。

        多发性硬化症（MS）是一种免疫细胞介导的脱髓鞘性神经退行性自身免疫病，其病理特征为髓鞘脱失，神经元损伤，炎症细胞浸润；其发病表现为视觉障碍、肢体无力、平衡感失调等。但到目前为止其内在的发病机制尚未完全阐明，治疗手段有限，因此研究和发现新的治疗靶点对MS的治疗非常关键。实验性自身免疫性脑脊髓炎（Experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE)是研究MS的理想模型。其发病原理主要为T细胞、尤其是致病性的Th1和Th17在免疫系统的过度激活所导致的神经系统的炎症反应，发病病理学和组织学特征与MS基本一致。

        G蛋白偶联受体（G protein–coupled receptors, GPCRs）是人体内最大的蛋白质受体家族，参与许多生物反应及人类疾病的信号转导过程，是疾病治疗的重要药物靶点，P2Y12受体也是一种GPCR受体，隶属于嘌呤P2受体家族。本研究发现，在EAE发病过程中，P2Y12受体的表达量上调，预示着P2Y12受体可能在EAE的发病中具有重要作用。进一步研究证实，P2Y12敲除小鼠的EAE发病症状与野生型对照小鼠相比明显减轻，且外周免疫器官中致病性的Th17细胞减少。进一步的研究发现通过受体拮抗剂阻断P2Y12功能，可以很好的环节疾病小鼠的症状。通过T细胞的体外分化实验证明了敲除P2Y12能够抑制CD4+ T细胞向致病性Th17细胞的分化。更有趣的是，基于TNBS（2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid）诱导的肠炎和STZ（Streptozocin）诱导的I型糖尿病小鼠模型的研究进一步发现，利用基因敲除以及药物阻断的方式抑制P2Y12受体，能够显著减轻TNBS诱导的肠炎以及STZ诱导I型糖尿病的发病。本研究揭示了P2Y12受体在Th17细胞分化、及T细胞介导的自身免疫病的发病过程中的调控作用，受体拮抗剂对于模型小鼠有着显著的治疗作用，这提示P2Y12可能作为治疗多发性硬化症，自身免疫性肠炎以及一型糖尿病等自身免疫疾病的潜在药物靶点。

        本研究是在杜昌升教授的指导下完成。论文的第一作者为同济大学的硕士生覃朝燕、博士生周金凤同学。参与此项工作的还有同济大学博士生赖炜明、杨翠霞、蔡盈盈、陈帅等。杜昌升研究组一直从事以 MS 为代表的自身免疫疾病的发病机理解析和诊治新策略的研究，为治疗自身免疫疾病提供新的潜在药物靶点。本研究得到国家重大科学研究计划、国家自然科学基金、上海市教委、及同济大学项目的资助，在同济大学完成。

 

图1：P2Y12通过外周免疫系统调控多发性硬化症的发病