尽管许多研究已表明人类肿瘤中存在P53基因的多种突变模式，但它们的作用机制不十分明确。最近陆东东课题组的研究显示P53( N340Q/L344R) 通过上调丙酮酸激酶M2表达而加剧了肝癌细胞的体内外生长，其中长链非编码RNA　CUDR　起了决定性作用。机制学上，P53( N340Q/L344R)突变蛋白在CUDR驱动下，结合到PKM2基因的启动子区域，直接导致了PKM2的高表达及其活性的激活，并形成了更多的磷酸化的PKM2和多聚体PKM2；然后PKM2进入细胞核与组蛋白作用，增加了组蛋白H3第11位苏氨酸的磷酸化（pH3T11）；而 pH3T11改变了组蛋白去乙酰化酶（HDAC3）的活性，增加了组蛋白H3第9位赖氨酸的乙酰化修饰，从而减少了组蛋白H3第9位赖氨酸三甲基化（H3K9me3）修饰和增加组蛋白H3第9位赖氨酸一甲基化（H3K9me）修饰。有趣的是，随着 H3K9me1与异染色质蛋白HP1α间的相互作用的增加，在转录水平上增强了癌基因Pim1基因的表达；进一步显示，过量的Pim1促进了癌性lncRNA HOTAIR表达和抑制了端粒复制封闭RNA (TERRA)的表达，从而维持了端粒酶活性和端粒长度。可见，P53(N340Q/L344R)－CUDR-PKM2-pH3T11-(　H3K9me1-　HP1α)-Pim1-(TERT-　HOTAIR-TERRA)信号通路调控了肝癌的发生发展，这一发现在表观遗传学上揭示了肝癌发生的新机制。

      该论文（Double mutant P53(N340Q/L344R) promotes hepatocarcinogenesis through upregulation of Pim1 mediated by PKM2 and LncRNA CUDR）在线发表在影响因子为6.359的《Oncotarget》（February 19, 2016 DOI: 10.18632/oncotarget.7499）。研二学生吴梦颖同学为第一作者，安佳慧、郑启迪、辛晓茹、林卓佳、李晓楠、李海燕参与了该研究。上述研究分别得到了国家自然基金 (NCSF No.8127229181272291、NCSF No.81572773)和上海市科委基础重点项目 (No13JC1405500-13JC1405501.13JC1405500-13JC1405501)的资助，同济大学医学院徐磊教授、李姣老师、贾松老师对本研究提供了帮助。