2015年2月18日，同济大学生命科学与技术学院高绍荣教授课题组在Nature子刊《Nature Communications》杂志发表“Unique features of mutations revealed by sequentially reprogrammed induced pluripotent stem cells”的文章。研究首次揭示了体细胞诱导重编程过程中基因组水平上的突变对重编程后iPS细胞发育潜能的影响，为评估iPS细胞将来的临床应用提供了重要理论依据。

        体细胞重编程一直是生命科学研究领域的热点之一。在2006年日本科学家山中伸弥利用病毒载体将胚胎干细胞高表达的四个转录因子同时转入分化的体细胞中，使其重编程回到了类似于胚胎干细胞的一种细胞类型，即诱导多能干细胞（iPS）。这种具有多能干细胞状态的iPS细胞的建立与发现，不仅开创了体细胞重编程的新方法，更无疑是生命科学历史上的一个里程碑事件，其对再生医学及药物的开发利用，以及治疗人类各种遗传性和功能性疾病都起到了巨大的推动作用。

        之前的体细胞核移植研究表明，人们可以通过连续的核移植技术将体细胞进行连续的重编程，并且每一代都能够产生可存活的个体。但是作为体细胞重编程的另外一种经典方法即iPS细胞诱导，却还没有人报道过到底是否能够进行连续的诱导重编程以及能进行几次。同时，自iPS细胞诞生起，科学家们就对其应用到临床上的安全性和可行性进行着全方位的评估，高绍荣教授课题组去年发表在《Cell Research》上的研究，就表明了一个印迹基因Zrsr1的甲基化水平与iPS细胞的质量高低紧密相关，这对其临床应用具有重大的指导意义。然而目前为止在基因组水平上的研究，所有的报道仅仅是通过大规模的高通量测序数据而进行的分析和评估，并没有确凿的实验证据去证实基因组的突变对iPS细胞的影响。

        在这篇报道中，高绍荣教授课题组率先利用他们之前获得的由可诱导iPS细胞通过四倍体囊胚补偿获得的iPS小鼠(Kang L et al.，Cell Stem Cell, 2009)建起了将iPS细胞连续诱导重编程六次的系统，并且每一次重编程都对应着一代完全由iPS细胞发育而来的成活的“all-iPSC”小鼠。这也为探明重编程过程中基因突变、iPS细胞的安全性提供了模型。研究发现 “all-iPSC”小鼠的活力逐步减弱，到了第六代，所有的小鼠出生后随即死亡。

        最为重要的是，在进一步的通过基因组水平上的扫描，第三代数字PCR的检测以及组织切片染色等多种实验手段的综合运用后，发现每一次的诱导重编程都会产生大量单核苷酸突变（SNV），这些SNV的积累会影响着iPS细胞的发育潜能，进而导致了“all-iPSC”小鼠的活力的逐渐降低直至死亡。除此以外，该研究发现的在多能干细胞中独有的拷贝数的变异（CNA）也值得继续研究和关注。该研究的相关成果首次证实诱导重编程产生的SNV存在安全隐患，为iPS细胞的安全性评价提供了理论依据。

        同济大学生命科学与技术学院高绍荣教授、中国农业大学动物科技学院田见晖教授和中科院基因组所的蔡军研究员为本文的共同通讯作者。高帅博士，郑彩宏博士以及常港博士为本文的共同第一作者。参与该工作的还有高绍荣课题组的刘文强、寇晓晨、许锴、王红，中国农业大学的谭坤、陶俐。该研究受到科技部、农业部和国家自然科学基金委的资助。