2014年5月，自然出版社旗下杂志《Cell Death & Disease》发表了同济大学生命科学与技术学院薛雷教授研究组题为“FoxO mediates APP-induced AICD-dependent cell death”的研究论文。2014年8月，该研究成果被国家自然科学基金委选录，在《Science Foundation in China》中报道。

        阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease,AD），俗称老年痴呆症，是发病率最高的神经退行性疾病，和衰老密切相关。目前世界上大约5-10%的人在65岁后表现出老年痴呆的症状，85岁以上的人群中约有50%的人患有此病。患者主要表现出记忆力下降，判断推理能力降低等。阿尔茨海默症的一个主要病理特征是大脑中沉积的老年斑（senile plaques,SP），其主要成分是淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein,APP）的剪切产物Aβ。据此，Aβ的堆积被认为是发生阿尔茨海默症的主要原因。但是，有些患者在Aβ堆积前就表现出阿尔茨海默病的症状， 而通过抗体清除Aβ的堆积亦不能改善患者的症状，说明Aβ的堆积可能并不是导致阿尔茨海默症的直接原因。已知APP蛋白通过γ分泌酶的剪切不仅能产生Aβ，还同时产生胞内片段AICD。与Aβ相比，AICD的生理和病理功能目前尚不清楚。

        薛雷教授研究组利用果蝇为模式动物，在果蝇的神经系统和非神经系统中表达人源APP蛋白，证明APP在各种组织细胞中均能诱导细胞死亡，并导致果蝇运动能力的缺陷，而APP的这种能力依赖于其胞内片段AICD。通过大规模的遗传筛选，他们发现转录因子FoxO是调控APP功能的重要下游基因。随后，他们在人类培养细胞中证明了AICD和FoxO相互结合，在氧化压力下从细胞质转移到细胞核中，共同调控细胞凋亡基因 - Bim的表达。最后，他们发现在阿尔茨海默症小鼠（APP/PS1）的大脑中Bim的表达的确上调。这项研究不仅揭示了阿尔茨海默症的发病机理，而且为疾病的治疗提供了新的方案和药物靶点。

        薛雷研究组的博士生王行军和博士后王志强为论文共同第一作者，研究生陈俞钧、胡雨佳和黄希瑞参与了部分研究。该项目得到了科技部、自然科学基金委、国家教委和上海市科委的经费支持。

（图示AICD/FoxO 致病假说）