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张帆课题组在《Cell Death and Disease》杂志发表论文阐明组蛋白甲基转移酶G9A在肺癌中的作用机制
来源:  作者:  发表时间:2017-04-12  阅读次数:1243次

      2017年4月6日Cell Death and Disease杂志在线发表了同济大学转化医学高等研究院,生命科学与技术学院,上海市肺科医院胸外科的张帆课题组完成的题为“G9A promotes tumor cell growth and invasion by silencing CASP1 in non-small-cell lung cancer cells”的研究论文。本文利用生物信息学和分子生物学的研究手段,发现组蛋白甲基转移酶G9A(或EHMT2)参与促进非小细胞肺癌细胞增殖和转移的分子机制。

      肺癌已经成为当今世界上发病率和死亡率最高的癌症之一。其中,非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer,NSCLC)是肺癌中最常见的类型,约占肺癌总数的80-85%, 严重威胁了人们的生活质量和身体健康,但目前仍然缺乏有效的治疗手段。因此,深入阐明非小细胞肺癌的发病机制,将有助于开发新药物和诊治标记物。

      表观遗传调控在肿瘤的发生和发展中发挥了重要作用,多种组蛋白甲基转移酶或去甲基化酶在肺癌组织中表达异常。我们实验室曾在2016年Oncotarget杂志上报道过:组蛋白去甲基化酶KDM1A(或LSD1)在NSCLC中表达显著增高,并通过移除TIMP3(tissue inhibitor of matrix metalloproteinase 3)的启动子区域的特异组蛋白甲基化修饰(H3K4me2),来沉默TIMP3基因的表达,从而促进非小细胞肺癌细胞的侵袭。

      本研究发现组蛋白甲基转移酶G9A的表达在非小细胞肺癌中也显著增高,而且G9A是通过抑制CASP1,一种存在于细胞质中的含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(cysteinyl aspartate specific proteinase),来促进肺癌的发展。CASP1在细胞焦亡(pyroptosis)和炎症小体(Inflammasome)激活中发挥重要作用,但在肺癌中的作用还没有相关报道。首先,我们研究了在细胞中或小鼠皮下消减或过表达G9A对肺癌细胞的影响,然后,通过生物信息学分析,发现在大量肺癌样本中CASP1与G9A的表达呈显著负相关性。我们通过细胞实验进一步确定G9A是通过增强CASP1基因的启动子区域的特异组蛋白甲基化修饰(H3K9me2),来抑制CASP1基因的表达。此外,过表达CASP1可以抑制肺癌细胞的侵袭和迁移能力,而消减CASP1基因的表达可以部分恢复G9A缺失的肺癌细胞的侵袭和迁移能力。CASP1有可能通过细胞因子-细胞因子受体相互作用的通路(cytokine–cytokine receptor interaction pathway)来抑制肺癌。我们还用G9A的小分子抑制剂BIX-01294来验证了前面的研究结果。最后,我们发现G9A的高表达或CASP1的低表达和非小细胞肺癌的不良预后显著相关。总之,本研究揭示了在肺癌发展中G9A的促癌作用和CASP1的抑癌作用,以及两者之间的相互关系,将为肺癌的诊疗提供新线索。

      本研究在张帆研究员指导下完成。论文的第一作者为同济大学生科院的硕士研究生黄天浩,博士研究生李旺,和肺科医院胸外科的张鹏。参与本研究的还有同济大学生科院研究生赵添,张志雄,杨燕,陈素君;以及同济大学生科院的刘小乐教授,肺科医院的冯永红研究员,张雷教授,和姜格宁教授。张帆课题组一直从事以NSCLC为代表的肺癌的发病机理解析和诊治新策略的研究,试图为治疗肺癌提供新的潜在药物靶点和诊治指标。本研究得到国家自然科学基金、上海市科委、同济大学、同济大学附属肺科医院的大力资助,在同济大学完成。


本文全文链接:
http://www.nature.com/cddis/journal/v8/n4/full/cddis201765a.html

 

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