科研进展

康九红教授和施威扬研究员合作在《Nucleic Acids Research》发表论文研究揭示Sin3a-Tet1复合物作为转录激活机器调控胚胎干细胞的全能性

来源:   作者:施威扬 康九红   发布时间:2018-05-07   阅读次数:1089

        201854日,同济大学生命科学与技术学院康九红教授和施威扬研究员合作在老牌学术期刊《Nucleic Acids Research》(IF10.162)在线发表题为“Sin3a-Tet1 interaction activates gene transcription and is required for embryonic stem cell pluripotency”的研究论文。该文章首次揭示了辅助因子Sin3a通过联合DNA羟甲基化酶Tet1形成转录激活机器,并阐明Sin3a-Tet1复合体对于胚胎干细胞的全能性起到重要调控作用。

     胚胎干细胞(ES)的自我更新和分化潜能这两种特性受到细胞外各种信号、细胞内转录因子、表观修饰分子、核小体重塑蛋白以及一些辅助因子等的协同作用。Sin3a作为一个重要的辅助蛋白在胚胎发育的囊胚期就有广泛表达,并在胚胎发育过程中发挥重要作用。传统的观念认为,Sin3a是一个支架蛋白,能够提供独特的接触平台与特定的蛋白结合形成转录抑制复合物参与调控多种生物学事件。然而,Sin3a在基因转录激活调控过程中的重要作用往往被低估;并且将这些Sin3a参与形成的特定蛋白结合与具体的生物学功能联系起来非常具有挑战性。

    该项研究发现Sin3a对于ES细胞多能性维持是非常重要的,其缺失会导致ES细胞丧失正常的自我更新能力并倾向于中内胚层分化。作为关键的早期胚胎诱导信号,Nodal信号的强度与小鼠ES细胞的中内胚层分化关系密切。该项工作首次将小鼠ES细胞中Sin3a-Tet1复合体与Nodal信号关键分子Lefty1的转录激活联系起来。深入研究还发现Sin3aPAH1结构域的两个关键氨基酸(Phe147Phe182)对于Sin3a-Tet1的结合及其调控ES细胞全能性维持是必需的。更重要的是,本文作者通过ChIP-seqMeDIP-seq分析发现Sin3aTet1能够正向调控大量基因转录表达,表明Sin3a-Tet1复合物促进基因转录是一种普遍调控模式。因此,该项工作揭示了Sin3a结合表观修饰分子Tet1促进基因表达的新机制,阐释了Sin3aES细胞全能性调控中的新模式。

    康九红教授和施威扬研究员为该文的共同通讯作者。博士研究生朱付贵为该文的第一作者。该项工作的大数据分析得到了同济大学生命科学与技术学院江赐忠课题组的支持,博士研究生朱乾书和刘镇萍硕士参与了相关生物信息分析工作。参与此项工作的还有叶丹博士、郭旭东博士、张清泉博士、博士研究生杨一伟、汪贵英副教授、陈文副教授以及朱颂成副教授等。该项目得到国家科技部、国家自然科学基金委、上海市科委等项目的资助。

 

文章链接:

https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gky347/4992654?guestAccessKey=59f29b41-000c-4651-b904-74c85dbe13cf

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