科研进展

杜昌升教授课题组发现抑制白三烯受体BLT1能够减轻炎性肠病并揭示其作用机制

来源:   作者:   发布时间:2018-04-19   阅读次数:913

       2018 年4月18日,Cellular & Molecular Immunology 在线发表了同济大学杜昌升教授,清华大学董忠军教授,国家新药筛选中心谢欣教授课题组合作完成的题为“BLT1 in dendritic cells promotes Th1/Th17 differentiation and its deficiency ameliorates TNBS-induced colitis”的研究论文。

      炎性肠病(Inflammatory bowel disease,IBD)是一种慢性复发性炎症,主要特点为腹痛,腹泻,肠梗阻,包括溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis,UC)和克罗恩病(Crohn's disease,CD)。三硝基苯磺酸钠(Trinitrobenzene sulfonic acid, TNBS)诱导的小鼠结肠炎病理表现近似于人类克罗恩病,是被广泛应用的研究炎性肠病的动物模型。

      白三烯是是花生四烯酸经5-脂氧合酶途径代谢产生的一组炎性介质,BLT1是白三烯B4的高亲和力受体。杜昌升教授及合作者发现,敲除BLT1受体显著减轻了小鼠实验性结肠炎的症状,表现为改善了肠炎造成的体重损失、肠重增加和结肠的缩短,同时发现BLT1敲除鼠体内致病性T细胞(Th1、Th17)的数量显著降低。体外细胞实验表明,BLT1并不直接影响CD4+ T细胞向Th1和Th17 的分化,而是通过调节树突细胞(Dendritic cells,DCs)中细胞因子IL-6,TNF-α,IL-12的产生实现间接抑制作用。进一步的DC-T细胞共培养实验证明了BLT1正是通过调控DCs的功能来参与调控CD4+ T细胞向Th1和Th17的分化。最后,利用CD11c-DTR小鼠构建了DC细胞上特异敲除BLT1的小鼠证实了以上结果。本项研究提示BLT1可能作为潜在的治疗炎性肠病的靶点。

      本研究在杜昌升教授指导下完成,论文的第一作者是同济大学博士研究生周金凤与博士研究生赖炜明,参与此项研究工作的还有蔡盈盈博士、博士研究生杨翠霞,本科生杨万洁,张悦,马宁佳;以及清华大学医学院董忠军教授,国家新药筛选中心谢欣教授,同济医院潘鞠萍教授及沈沪老师,同济大学张儒副教授等。本研究得到国家重大科学研究计划、国家自然科学基金、上海市教委及同济大学项目的资助。

      杜昌升教授一直致力于研究多发性硬化(MS)为代表的自身免疫疾病发病机制,解析新的治疗靶点。近年来重点研究了非编码小RNA、G蛋白偶联受体 (GPCR)等分子在 T细胞的激活、分化、凋亡、及迁移异常中的作用,取得了一系列研究成果:揭示了T细胞分化及MS疾病调控的microRNA新机制(Nature Immunology, 2009);阐明了DC细胞因子分泌、T细胞分化迁移(Journal of Immunology, 2013;Journal of Immunology, 2017)、中枢髓鞘修复中的GPCR新功能(Nature Communications, 2016);发现了多个具有疾病治疗和新药开发价值的小分子化合物(JBC, 2012;CMI, 2017;Journal of Immunology, 2018)。有相关合作意向者(学术交流;合作研究;攻读硕士、博士研究生及博士后等)欢迎联系邮箱ducs2015@163.com。

图示说明:白三烯受体BLT1在调控DCs细胞因子的分泌、Th1和Th17的分化、以及炎性肠病发生发展中的作用及机制。

       本文全文链接:https://www.nature.com/articles/s41423-018-0030-2

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