姓    名:何志颖

行政职务:同济大学附属东方医院再生医学研究所执行所长

课题组长

学    位:博士

导师情况:博士生导师

研究领域:干细胞与再生医学

研究方向:

1、干细胞肝向分化、肝向重编程及肝干细胞生物学

2、肝细胞移植和人源化肝脏

3、肝衰竭、肝硬化等肝病的细胞治疗

4、肝细胞衰老与肝癌发生

E-mail: zyhe@tongji.edu.cn; zhiyinghe2002@163.com

联系电话:021-20334518-22241

通讯地址:同济大学附属东方医院再生医学研究所

 

个人简历:

      现任同济大学转化医学高等研究院研究员、博士生导师,同济大学附属东方医院特聘研究员,同济大学附属东方医院再生医学研究所执行所长、课题组长,同济大学东方临床医学院生物技术教研室主任。第二军医大学研究生导师,南京医科大学研究生导师,江苏大学研究生导师。上海市浦江人才,军队优秀专业技术人才。中国整形美容协会干细胞研究与应用分会副秘书长,上海医师志愿者联盟首席医疗专家,美国宾夕法尼亚大学再生医学研究院成员,国际干细胞研究学会(ISSCR)会员。医学参考报干细胞与再生医学频道学术发展部主任。

      1999年毕业于第二军医大学临床医学专业,获医学学士学位。2000年至2006年毕业于第二军医大学细胞生物学专业,获理学博士学位。2006年至2009年在中国科学院上海生化细胞所开展博士后研究。2014-2016年美国宾夕法尼亚大学 Perelman 医学院访问教授。2011-2017年任第二军医大学细胞生物学教研室副教授、副主任。

      作为课题负责人先后主持国家自然科学基金、国家973计划子课题等项目15项,累计经费1018万元。申请中国专利8项(5项授权),国际PCT专利1项。参加学术专著及国家统编教材编写4部。

研究成果:

      以干细胞与肝脏再生为研究方向,开展肝细胞移植基础和应用研究,致力肝脏疾病的细胞治疗。在谱系重编程获得非供体肝细胞来源、干细胞肝向分化、肝细胞移植与功能评价、肝细胞衰老与衰老逆转及肝癌发生机制等研究方面取得系列成果,研究成果先后发表在Nature, Cell Stem Cell, Gastroenterology, Hepatology, Cell Research, American Journal of Pathology, Cell Death & Disease等国际期刊。

      开展谱系重编程研究,利用国内研究基础,在肝向谱系重编程研究方面取得原创性重大进展。首次证明通过转染肝脏转录因子Gata4, Hnf1α和 Foxa3可以将小鼠成纤维细胞直接诱导为有功能的肝细胞(Nature 2011,第二作者),该项工作被评为2011年度中国科学十大进展之一;首次证明了通过转染肝脏转录因子Hnf1β和Foxa3可以实现小鼠成纤维细胞向肝干细胞分化的重编程,诱导的肝干细胞可以在体内、外分化为成熟的肝细胞和胆管上皮细胞,各大媒体以“我国肝干细胞研究取得重大突破”报道了这一研究成果(Cell Stem Cell 2013,共同第一;Int J Biochem Cell Biol, 2016);首次证明通过转染肝脏转录因子FOXA3,HNF1A和HNF4A可以将人成纤维细胞谱系重编程为有功能的肝细胞,获得的诱导型人肝细胞在生物医学研究和制药工业上具有极大应用价值(Cell Stem Cell 2014,共同第一),该项工作入选美国细胞出版社“2014中国年度论文”。

      开展干细胞的肝向分化研究,利用胚胎、肝脏等来源的多种干细胞进行了系统的肝向分化研究,建立了成熟的干细胞肝向分化和功能检测的技术体系(The International Journal of Biochemistry & Cell Biology 2012,第一作者;Journal of Cellular Biochemistry 2011,共同第一);发现胚胎干细胞肝向分化的c-Kit-EpCAM+细胞中富集了具有肝脏再殖能力和自我更新能力的肝前体细胞,该成果被Connexon Creative公司ESC & iPSC News作为TOP STORY推荐(Gastroenterology 2010,通讯作者)。发现经胆管化可将原代肝细胞诱导为胆管样肝前体细胞,诱导的肝前体细胞可在体内外分化为成熟的肝细胞,可实现肝细胞的规模化培养(Cell Research 2017,共同第一)。发现人ES细胞分化的肝祖细胞可作为HCV感染研究的理想细胞模型(Hepatology, 2017)。

      在全基因组水平上揭示了转录因子Foxa2和GATA4在定性内胚层细胞中的结合图谱,以及GATA4和Foxa2对靶基因的共调控在定型内胚层发育及其向肝细胞分化的过程中的先锋因子作用(Journal of Molecular Cell Biology, 2012);开展了肝细胞的衰老机制及衰老逆转的研究,发现连续移植的肝细胞具有不衰老的特性,衰老的肝细胞经倍体转换其衰老特性可以逆转(Hepatology 2014,共同通讯)。发现I型酪氨酸血症中铁离子的蓄积在肝损伤中的作用及其发生的分子机制,揭示了铁离子代谢和酪氨酸代谢之间的相互作用(Journal of Hepatology, 2016);发现骨髓间充质干细胞移植可以缓解牛磺胆酸诱导的大鼠重症急性胰腺炎(Stem Cells International 2016,共同第一)。

      开展肝细胞移植技术的基础与应用研究,建立了同时将多个基因导入成体肝实质细胞的技术体系(Hepatology, 2008);建立了人源化肝脏嵌合体小鼠制备的技术方案,建立了人肝细胞分离、移植及功能评价的技术体系(American Journal of Pathology 2010,第一作者;Sci China Life Sci 2011,通讯作者);发现肝细胞经FoxM1基因修饰后可显著增强其再殖肝脏的能力,发现衰老肝细胞分泌IGF2是促进移植肝细胞再殖受体肝脏的机制,IGF2具有促进移植细胞再殖肝脏的应用前景(Cell Death & Disease 2014,共同通讯;Cell Death & Disease 2018a,通讯作者)。

      开展肝细胞衰老与肝癌发生机制的研究,发现肝细胞的损伤程度决定着肝细胞走向衰老或发生肝癌的命运转变,损失程度较重时通过诱导肝细胞衰老并激活免疫监控清除衰老细胞,从而降低了肝癌的发生率(Cell Death & Disease 2018b,通讯作者;Oncotarget 2017,通讯作者);发现双特异性磷酸酶16(DUSP16)通过调控p53和Rb通路、保护肿瘤细胞免于衰老从而促进肿瘤细胞的生长(FEBS J, 2015);应用RNA-seq技术对胃癌的转录组特征进行了分析(Tumour Biol, 2014);建立了小鼠胚胎干细胞和肿瘤细胞的细胞融合模型,分析了肝癌细胞重编程后的动态表观遗传调控(The Journal of Biological Chemistry, 2010);建立了基于MRI引导、可应用于胰腺癌靶向治疗的MSLN多功能纳米载药脂质体的制备方案(International Journal of Nanomedicine 2012,共同第一)。

 

代表性论文:

  1. Yu B#, He ZY#, You P, Han QW, Xiang D, Chen F, Wang MJ, Liu CC, Lin XW, Borjigin U, Zi XY, Li JX, Zhu HY, Li WL, Han CS, Wangensteen KJ, Shi YF, Hui LJ, Wang X, Hu YP. Reprogramming fibroblasts into bipotential hepatic stem cells by defined factors. Cell Stem Cell 2013; 13(3):328-340. (#共同一作).
  2. Huang PY#, Zhang LD#, Gao YM#, He ZY#, Yao D, Wu ZT, Cen J, Chen XT, Liu  CC, Hu YP, Lai DM, Hu ZL, Chen L, Zhang Y, Cheng X, Ma XJ, Pan GY, Wang X, Hui LJ. Direct reprogramming of human fibroblasts to functional and expandable hepatocyte cells. Cell Stem Cell 2014; 14(3):370-84. (#共同一作). 入选美国细胞出版社“2014中国年度论文/机构”.
  3. Huang PY, He ZY, Ji SY, Sun HW, Xiang D, Liu CC, Hu YP, Wang X, Hui LJ. Induction of functional hepatocyte-like cells from mouse fibroblasts by defined factors. Nature 2011; 475: 386-389. 入选科技部“2011年中国十大科学进展.
  4. Wang MJ#, Chen F#, Liu QG#, Liu CC, Yao H, Yu B, Zhang HB, Yan HX, Ye YB, Chen T, Wangensteen KJ, Wang X, Hu YP*, He ZY*. Insulin-like growth factor 2 is a key mitogen driving liver repopulation in mice. Cell Death & Disease 2018; 9:26, DOI 10.1038/s41419-017-0186-1. (*通讯作者)
  5. Wang C#, Chen WJ#, You P#, Wu YF#, Zheng SY, Liu CC, Xiang D,Wang MJ#, Cai YC, Zhao QH, Borjigin U, Liu W, Xiong WJ, Wangensteen KJ, Wang X, Liu ZM*, He ZY*. The extent of liver injury determines hepatocyte fate toward senescence or cancer. Cell Death & Disease 2018; 9: 575, DOI 10.1038/s41419-018-0622-x. (*通讯作者).
  6. Wu H#, Zhou X#, Fu GB#, He ZY#, Wu HP#, Zeng M, Zhang HL, You P, Ashton C , Wang X, Wang HY, Yan HX. Reversible transition between hepatocytes and liver progenitors for in vitro hepatocyte expansion. Cell Research 2017; 27(5):709-712. (#共同一作).
  7. Li FM, Liu PY, Liu CC, Xiang D, Deng L, Li WL, Wangensteen KJ, Song JG, Ma Y, Hui LJ, Wei LX, Li LS, Ding XY, Hu YP, He ZY*, Wang X*. Hepatoblast-like progenitor cells derived from embryonic stem cells can repopulate livers of mice. Gastroenterology 2010; 139(6): 2158-2169. e8. (*通讯作者)
  8. Wang MJ, Chen F, Li JX, Liu CC, ZhangHB, Xia Y, Yu B, You P, Xiang D, Lu L, Yao H, Borjigin U, Yang GS, Wangensteen LJ, He ZY*, Wang X*, Hu YP*. Reversal of hepatocytes senescence after continuous in vivo cell proliferation. Hepatology 2014; 60(1):349-61. (*通讯作者).
  9. He ZY, Zhang HB, Zhang X, Xie DF, Chen YX, Wangensteen KJ, Ekker SC, Firpo M, Liu CC, Xiang D, Zi XY, Hui LJ, Yang GS, Ding XY, Hu YP, Wang X. Liver Xeno-Repopulation with Human Hepatocytes in Fah-/-Rag2-/- Mice after Pharmacological Immunosuppression. American Journal of Pathology 2010; 177(3): 1311-9.
  10. Xiang D, Liu CC, Wang MJ, Li JX, Chen F,  Yao H, Yu B, Lu L, Borjigin U, Wangensteen KJ, He ZY*, Wang X*, Hu YP*. Non-viral FoxM1 gene delivery to hepatocytes enhances liver repopulation. Cell Death & Disease 2014; 5:e1252. doi: 10.1038/cddis.2014.230. (*通讯作者).
  11. Xiao MC#, Chen WJ#, Wang C, Wu YF, Zhu SW, Zeng CY, Cai YC, Liu CC, He ZY*. Senescence and cell death in chronic liver injury: roles and mechanisms underlying hepatocarcinogenesis. Oncotarget 2017, Dec 22 on line. (*通讯作者).
  12. He ZY, Deng L, Li YF, Xiang D, Hu JK, Chen YX , Wang MJ, Chen F, Liu CC, Li WL, Zi XY, Wu X, Li GP, Wangensteen KJ, Hu YP, Wang X. Murine Embryonic Stem Cell-derived Hepatocytes Correct Metabolic Liver Disease after Serial Liver Repopulation. The International Journal of Biochemistry & Cell Biology 2012; 44(4): 648-58.
  13. Li FM#, He ZY#, Li YF, Liu PY, Chen F, Wang MJ, Zhu HY, Ding XY, Wangensteen KJ, Hu YP, Wang X. Combined Activin A/LiCl/Noggin treatment improves production of mouse embryonic stem cell-derived definitive endoderm cells. Journal of Cellular Biochemistry 2011; 112(4):1022-34. (#共同一作).
  14. Deng L#, Ke X#, He Z#, Yang D, Gong H, Zhang Y, Jing X, Yao J, Chen J. A MSLN-targeted multifunctional nanoimmunoliposome for MRI and targeting therapy in pancreatic cancer. International Journal of Nanomedicine 2012; 7: 5053-5065. (#共同一作)
  15. Zhao H#, He ZY#, Huang DD, Gao J, Gong YF, Wu HY, Xu AF, Meng XJ, Li ZS. Infusion of bone marrow mesenchymal stem cells attenuates experimental severe acute pancreatitis in rats. Stem Cells International 2016; 2016:7174319. (#共同一作)
  16. Su BL, Liu CC, Xiang D, Zhang HB, Yuan SM, Wang MJ, Chen F, Zhu HY, He ZY*, Wang X, Hu YP*. Xeno-liver repopulation of human hepatocyte in Fah-/-Nod/Scid mice. Sci China Life Sci 2011; 54(3): 1-8. (*通讯作者)
  17. Becker JS, Sidoli S, Donahue G, Kaeding KE, McCarthy RL, He ZY, Lin S, Garcia BA, Zaret KS. Genomic and Proteomic Resolution of Structural Heterochromatin and its Restriction of Alternate Fate Genes. Molecular Cell 2017; 68: 1023-1037.
  18. Yan F, Wang Y, Zhang W, Chang M, He ZYXu J, Shang C, Chen T, Liu J, Wang X, Pei X, Wang Y. Human ES Cell-derived hepatoblasts are an optimal lineage stage for HCV infection. Hepatology 2017; 66(3):717-735.
  19. Bao WD, Fan Y, Deng YZ, Long LY, Wang JJ, Guan DX, Qian ZY, An P, Feng YY, He ZY, Wang XF, Koeffler HP, Hu R, Wang J, Wang X, Wang F, Li JJ, Xie D. Iron Overload in Hereditary Tyrosinemia Type 1 Induces Liver Injury through the Sp1/Tfr2/Hepcidin Axis. J Hepatol; 65(1):137-45. 
  20. Chen F, Yao H, Wang M, Yu B, Liu Q, Li J, He ZY, Hu YP. Suppressing Pitx2 inhibits proliferation and promotes differentiation of iHepSCs. Int J Biochem Cell Biol 2016; 80:154-162. 
  21. Zhang H, Zheng H, Mu W, He ZY, Yang B, Ji Y, Hui L. DUSP16 ablation arrests cell cycle and induces cellular senescence. FEBS J 2015; 282(23):4580-94.
  22. Zhang FG, He ZY, Wang Q. Transcriptome profiling of the cancer and normal tissues from gastric cancer patients by deep sequencing. Tumour Biol 2014; 35(8):7423-7.
  23. Xu C, Lv X, Chen EZ, He ZY, Uyunbilig B, Li G, Ma Y, Hui L, Xie B, Gao Y, Ding X, Hu Y, Hu P, Han JD, Wang X. Genome-wide roles of Foxa2 in directing liver specification. Journal of Molecular Cell Biology 2012; 4: 420–422.
  24. Yao JY, Zhang L, Zhang X, He ZY, Ma Y, Hui LJ, Wang X, Hu YP. H3K27 Trimethylation is an Early Epigenetic Event of P16INK4a Silencing for Regaining Tumorigenesis in Fusion Reprogrammed Hepatoma Cells. The Journal of Biological Chemistry 2010; 285(24): 18828-37.

 

 

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